ÖZET

Amaç:

Trombosit azaltılması olarak da bilinen terapötik trombosit aferezi (TTA), semptomatik hastalarda veya aşırı trombositozlu yüksek riskli hastaların profilaksisinde hızlı sitoredüksiyon için kullanılabilir. Bu yazıda, merkezimizin yaklaşık 20 yıllık TTA deneyimini sunuyoruz.

Gereç ve Yöntem:

Ocak 1999 - Aralık 2020 tarihleri arasında yapılan TTA işlemleri için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Terapötik Aferez Ünitesi tıbbi kayıtları retrospektif olarak incelendi.

Bulgular:

Kırk altı (%51,1) erkek, 44 (%48,9) kadın olmak üzere 90 hastaya toplam 196 TTA işlemi yapıldı. Ortanca yaş 52,5 yıl (18-83 yıl) olarak saptandı. Yetmiş dört (%82,2) hasta esansiyel trombositoz (ET), 5 (%5,6) hasta kronik miyeloid lösemi (KML), 5 (%5,6) hasta primer miyelofibrozis (PMF), 3 (%3,3) hasta akut fazda yaygın tromboz ve 3 (%3,3) hasta diğer tanılarla işleme alındı. Altmış bir (%67,8) hastanın başlangıç trombosit sayısı <1.500x10⁹/L, 29 (%32,2) hastanın ≥1.500x10⁹/L ve ortanca başlangıç trombosit sayısı 1.230x10⁹/L (545-3.825x10⁹/L) olarak bulundu. Otuz üç (%36,7) hasta >1 TTA işlemine ihtiyaç duydu. TTA ile trombosit sayısı ortanca 571,5x10⁹/L (72-3.128x10⁹/L) ve %47,5 (%6,2-%92,4) azaltıldı. TTA prosedürleri sonucunda 19 (%21,1) hastada ≤450x10⁹/L, 56 (%62,2) hastada 450-1.000x10⁹/L, 15 (%16,7) hastada ≥1.000x10⁹/L PLT sayısı elde edildi. Hastalar başlangıç trombosit sayılarına göre PLT <1.500x10⁹/L ve PLT≥1.500x10⁹/L olarak iki gruba ayrıldı. Trombosit sayısındaki azalma PLT ≥1.500x10⁹/L olan grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunurken [sırasıyla; 477x10⁹/L (72-1.644) ve 1.142x10⁹/L (363-3.128), p=0,001], trombosit sayısının azalma oranı benzer bulundu [sırasıyla; %46,1 (6,2-92,4) ve %50,9 (18,3-89,2), p=0,097].

Sonuç:

TTA trombosit sayısının hızlı bir şekilde azaltılmasını sağlamaktadır ve akut ciddi trombo-hemorajik komplikasyonlu hastalar veya çok yüksek trombosit sayısı olan yüksek riskli hastalar için uygundur.

Giriş

Trombositoz anormal trombosit üretimi ve trombosit sayısının 450-500x10⁹/L sınırını aşması olarak tanımlanır. Trombositoz miyeloproliferatif neoplazilerin (MPN) önemli bulgularından biridir. Aynı zamanda kanserler, enfeksiyonlar, aspleni, demir eksikliği vb. gibi durumlarda reaktif olarak gelişebilir. Önceki çalışmalarda hipertrombositoz ya da aşırı (ekstrem) trombositoz trombosit sayısının 800-1.000x10⁹/L geçtiği durumlar olarak tanımlanmıştır (1,2). Bu eşik değer görünüşte keyfi olsa da geçmişte MPN ile reaktif trombositoz ayırıcı tanısında sıkça kullanılmıştır (3,4).

Aşırı trombositoz tromboembolik komplikasyonlara ek olarak hemorajik diyatez yaratabilen ve çoğu zaman acil müdahale gerektiren bir durumdur. Düşük doz aspirin, sitoredüktif tedavi (sıklıkla hidroksiüre), anagrelid veya interferon alfa (IFNα) kronik miyeloproliferatif hastalık (KMPH) zeminde gelişen trombositoz tedavisinin ana unsurlarıdır. Bu hastalarda çoğunlukla bireyselleştirilmiş tedaviler ile trombosit sayısı kontrol altında tutulabilir. Ancak mevcut tedaviler ile hızlı ve etkili trombosit azalması sağlanamayabilir. Özellikle aşırı trombositozlu olgularda bu durum hayatı tehdit eden kanamalara ve/veya kalıcı uç organ hasarına neden olan iskemilere zemin hazırlamaktadır. Zamana karşı yarışılan bu durumlarda trombosit sayısının ivedilikle düşürülmesi hayat kurtarıcı olabilmektedir.

Terapötik trombosit aferezi (TTA), sitoredüktif ilaçlar maksimum etkilerini göstermeden önce veya etkisiz kaldığında trombosit sayısının hızlı azaltılmasında değerli bir yöntemdir. Amerikan Aferez Cemiyeti’nin (ASFA) 2019 yılında yayımladığı aferez ile tedavi edilmesi uygun olan durumlar listesinde trombositoz yer almaktadır (5). Literatürde özellikle KMPH zemininde trombositoz gelişen olgularda, TTA ile trombosit sayısının başarıyla kontrol altına alındığını rapor eden olgular ve olgu serileri mevcuttur (6-10). Ayrıca IFNα tedavisinin yetersiz kaldığı kronik miyeloid lösemi (KML) tanılı gebe bir kadında, doğum öncesi trombosit sayısını güvenli aralığa indirmek için uygulan TTA başarıyla sonuçlanmıştır (11).

TTA benign hastalıklara bağlı trombositoz tedavisinde de etkili olmaktadır. TTA ile idiyopatik immün trombositopeni (ITP) nedeniyle splenektomi yapılan hastalarda gelişen reaktif trombositoz etkili ve güvenli bir şekilde geri döndürülmüştür (12,13).

Terapötik aferez ünitemizde yaklaşık 20 yıldır TTA işlemi uygulanmaktadır. Kliniğimizin TTA deneyimini geriye dönük değerlendiren bu çalışma ile farklı endikasyonlarla yapılan TTA işlemlerinin etkinliğini ortaya koymaya çalıştık. Altmış beş yaş ve üzeri hastaları ayrıca irdeleyip, TTA prosedürünün bu özel hasta grubunun tedavisindeki yerini ve etkinliğini değerlendirdik.

Gereç ve Yöntemler

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Terapötik Aferez Ünitesi’nin medikal kayıtları geriye dönük incelendi. Ankara Üniversitesi İnsan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: İ1-58-21). Ocak 1999 - Aralık 2020 tarihleri arasında TTA prosedürü uygulanan 90 hasta çalışmaya dahil edildi. Doksan hastaya uygulanan toplam 196 TTA işlemi, prosedürlerin etkinliği, trombosit sayılarındaki azalma-azalma oranı ve işlemler ile ilgili komplikasyonlar açısından değerlendirildi. Tüm TTA işlemleri Fresenius Kabi COM.TEC® cihazı ile yapıldı. Platelets trombosit (PLT) ≥600x10⁹/L olan semptomatik hastalar (akut tromboz, kanama vs.) ile PLT ≥1.000x10⁹/L olan yüksek riskli asemptomatik hastalar TTA işlemine alındı. Hastaların almakta oldukları trombosit düşürücü ilaçlara (anagrelid, hidroksiüre veya ikisi birlikte), TTA prosedürleri boyunca devam edildi. Hastalar başlangıç trombosit sayısı ≥1.500x10⁹/L ve <1.500x10⁹/L olacak şekilde iki gruba ayrıldı. Ayrıca 65 yaş ve üstü hastalar ile 18-65 yaş arası hastalar TTA etkinliği açısından karşılaştırıldı.

İstatistiksel Analiz

Sıklık dağılımları uygun şekilde yaş, cinsiyet, birincil tanılar, başlangıç, son trombosit sayıları ve trombosit sayısındaki azalma değişkenleri için uygun şekilde sayı ve yüzde olarak ve medyan, minimum ve maksimum değerler olarak verilmiştir. Gruplar arası karşılaştırma ki-kare ve Mann-Whitney U testleri ile yapılmıştır.Tüm istatistiksel analizler için SPSS yazılım paketi (SPSS 22 Inc., Chicago, IL) kullanıldı.

Bulgular

Kırk altı (%51,1) erkek, 44 (%48,9) kadın 90 hastaya toplam 196 TTA işlemi yapıldı. Ortanca yaş 52,5 yıl (18-83 yıl) saptandı. Yetmiş dört (%82,2) hasta esansiyel trombositoz (ET), 5 (%5,6) hasta KML, 5 (%5,6) hasta primer miyelofibrozis, 1 hasta (%1,1) polisitemia vera, 1 hasta (%1,1) sınıflandırılmamış KMPH, 1 (%1,1) hasta splenektomi sonrası trombositoz gelişen ITP, 3 (%3,3) hasta akut fazda yaygın tromboz tanılarıyla işleme alındı. Altmış bir (%67,8) hastanın başlangıç trombosit sayısı <1500x10⁹/L, 29 (%32,2) hastanın ≥1.500x10⁹/L iken, ortanca başlangıç trombosit sayısı 1230x10⁹/L (545-3825x10⁹/L) bulundu (Tablo 1).

Hasta başına ortanca 1 (1-25) TTA işlemi uygulanırken, işlem sonrası ortanca trombosit sayısı 678x10⁹/L (135-1897x10⁹/L) oldu. TTA ile trombosit sayısı ortanca 571,5x10⁹/L (72-3128x10⁹/L) ve %47,5 (%6,2-%92,4) azaltıldı. TTA prosedürleri sonucunda 19 (%21,1) hastada ≤450x10⁹/L trombosit sayısına ulaşıldı. Trombosit sayısı 56 (%62,2) hastada 450-1.000x10⁹/L, 15 (%16,7) hastada ≥1000x10⁹/L elde edildi (Tablo 1).

Hastalar başlangıç trombosit sayılarına göre PLT <1500x10⁹/L ve PLT ≥1.500x10⁹/L olarak iki gruba ayrıldı. Yaş, cinsiyet, primer hastalık açısından gruplar arasında fark saptanmadı. TTA sonrası trombosit sayısı PLT <1.500x10⁹/L olan grupta anlamlı olarak daha düşüktü [sırasıyla 593x10⁹/L (135-1100) ve 947x10⁹/L (313-1897), p=0,001]. Trombosit sayısındaki azalma PLT≥1500x10⁹/L olan grupta anlamlı olarak daha yüksek bulunurken [sırasıyla 477x10⁹/L (72-1.644) ve 1.142x10⁹/L (363-3.128), p=0,001], trombosit sayısının azalma oranı benzer bulundu [sırasıyla %46,1 (6,2-92,4) ve %50,9 (18,3-89,2), p=0,097]. Beklendiği üzere >1 TTA prosedürü uygulanan hasta oranı başlangıç PLT PLT≥1500x10⁹/L olan grupta istatistiksel anlamlı olarak daha fazlaydı (%51,7 ve %29,5, p=0,04). TTA işlemi sonucunda PLT≤450x10⁹/L ve 450-1000x10⁹/L elde edilen hasta sayısı başlangıç PLT<1500x10⁹/L olan grupta daha fazlaydı [sırasıyla 17 (%27,9) ve 2 (%6,9), p=0,001; 41 (%67,2) ve 15 (%51,7), p=0,001]. Beklenildiği üzere TTA sonrası PLT≥1000x10⁹/L olan hasta sayısı başlangıç PLT≥1500x10⁹/L olan grupta daha çoktu [3 (%4,9) ve 12 (%41,4), p=0,001] (Tablo 1).

Aferez ünitemizde TTA uygulanan hastaların 67 (%74,4) tanesi 18-65 yaş arasıyken, 23 (%25,6) tanesi 65 yaş ve üzeriydi. Yaş <65 yıl olan grupta işlem öncesi PLT sayısı ortanca 1216x10⁹/L (545-3825), işlem sonrası ortanca 644x10⁹/L (135-1897) bulundu. PLT sayısındaki azalma ve azalma oranı sırasıyla 572x10⁹/L (72-3128) ve %48,8 (6,2-92,4) saptandı. >1 TTA prosedürü uygulanan hasta sayısı 27 (%40,3) iken, 40 (%59,7) hastaya sadece 1 TTA işlemi yapıldı. Altmış beş yaş ve üzeri hastalarda işlem öncesi ve sonrası ortanca PLT sayıları sırasıyla 1287x10⁹/L (825-2498) ve 737x10⁹/L (274-1712) bulundu. TTA prosedürleri ile PLT sayısı ortanca 563x10⁹/L (207-1457) azalırken, azalma oranı %39,9 (17,2-74,3) oldu. Bu grupta 6 (%26,1) hastaya >1 TTA prosedürü uygulanırken, 17 (%73,9) hastaya sadece 1 kez TTA yapıldı. Altmış beş yaş ve üzeri ile 18-65 yaş arası hastalarda işlem öncesi ve sonrası trombosit sayıları, trombosit sayısındaki azalma ve azalma oranı ile birden fazla TTA prosedürüne ihtiyaç duyma açısından istatistiksel fark saptanmadı (p>0,05) (Tablo 2).

Akut tromboz ve ITP tanısıyla yapılan splenektomi sonrası gelişen trombositoz olguları dışındaki hastaların hepsi en az bir trombosit düşürücü medikal tedavi (anagrelid ve/veya hidroksiüre) veya tirozin kinaz inhibitörü almaktaydı. TTA prosedürleri esnasında majör komplikasyonlar gelişmedi (hayatı tehdit eden kanama, trombotik olaylar, hemodinamik instabilite vb.). Hasta serimizde 9 (%10) hastaya semptomatik trombositoz nedeniyle TTA uygulandı.

Tartışma

MPN’lerde artmış trombosit sayısına eşlik eden disfonksiyone trombositler, trombotik ve hemorojik komplikasyonları artırmaktadır. Hem arteryel hem de venöz yapılarda tromboz görülmektedir. TTA ile yapılan hızlı sitoredüksiyon, disfonksiyone trombositler ile ilişkili protrombotik faktörlerin (FVIII ve fibrinojen) azaltılmasını ve kabul edilebilir düzeylerde tutulmasını sağlamaktadır (14,15). Tromboz tipik olarak trombosit sayısı çok yüksek hastalarda oluşsa da trombosit sayısı ile artmış tromboz riski arasında ortaya konulmuş kesin bir ilişki yoktur (16,17). Ayrıca, trombositozlu olgularda özellikle trombosit sayısı 1000x10⁹/L aştığında edinsel von Willebrand faktörü (vWf) eksikliğine bağlı kanama diyatezi gelişebilmektedir (16,18-20). Trombosit aferezi ile vWf’nin multimerik yapısı değişmeden kalırken, büyük boyutlu disfonksiyone trombositler ortamdan temizlenir (21). TTA trombositozda gelişen trombotik süreçlerin ve edinsel vWf hastalığının tedavisinde etkili olmaktadır.

Çalışmamızda hastaların %90’dan fazlası MPN tanısı ile TTA işlemine alındı. Tüm hastalarda TTA ile trombosit sayısında %47,5 oranında azalma sağlandı. Başlangıç PLT sayısı ≥1.500x10⁹/L olan grup ile daha düşük trombosit sayıları ile işleme alınan hastalar arasında trombosit sayısındaki azalma oranı benzer saptandı (p>0,05). Beklendiği üzere daha yüksek PLT sayıları ile işleme alınan hastalarda trombosit sayısındaki azalma miktarı daha fazla oldu (p=0,01). TTA hem aşırı trombositozlu olgularda hem de PLT<1500x10⁹/L olan hastalarda etkili sitoredüksiyon sağladı. Prakash ve ark. (10) çoğunluğunu ET hastalarının oluşturduğu altı hastalık serilerinde trombosit sayısında %38 oranında azalma sağlamışlardır. Dört hastalık başka bir seride trombosit sayısında %30-%60 oranında düşüş görülmüştür (9).

Terapötik aferez ünitemizde tüm TTA işlemleri Fresenius Kabi COM.TEC® cihazı ile yapılmıştır. Fresenius Kabi COM.TEC® cihazı ile etkili trombosit düşüşü elde edilmiş olup, TTA prosedürleri ile ilişkili majör komplikasyon (kanama, tromboz, hayatı tehdit eden hemadinamik instabilite vb.) gelişmemiştir. Literatürde bu alanda kısıtlı veri olup, farklı aferez cihazlarıyla başarılı TTA prosedürleri olgu bazında bildirilmiştir (6,11,12).

ASFA’nın 2019 yılında yayımladığı rehberde trombositoz tedavisinde TTA semptomatik hastalar için kategori 2, asemptomatik hastalar için kategori 3 kanıt düzeyinde önerilmiştir. Bizim hasta serimizde hastaların %10’nuna semptomatik (kanama ve/veya tromboz) trombositoz nedeniyle TTA uygulandı. Yüz otuz iki hastalık bir seride hastaların %57’si semptomatik trombositoz tanısıyla TTA işlemine alınmıştır. Geriye dönük arşiv taraması niteliğinde olan çalışmamızda TTA yapılan semptomatik hasta sayısının az olması, hasta kayıtlarının bir kısmına ulaşamadığımız için olabilir.

Yaşla birlikte artan tromboz ve kardiyovasküler olay gelişme riski, trombositozu olan yaşlı hastaları komplikasyonlara daha açık hale getirmektedir. Tromboz açısından yüksek riskli MPN hastalarında asemptomatik trombositoz varlığında trombosit sayılarının hızlı düşürülmesi önerilmektedir (22). Bu çalışmada TTA yapılan geriatrik hastalar ile 18-65 yaş arası hastaları karşılaştırdık. TTA 65 yaş ve üzeri hastalarda genç popülasyon kadar etkili trombosit düşüşü sağladı. Geriatrik hastalarda işleme bağlı majör komplikasyon gelişmedi. TTA tromboz riski yüksek olan asemptomatik geriatrik hastalarda komplikasyonların önlenmesi için güvenli bir seçenek olabilir.

Çalışmamız hasta-işlem sayısının çok olması ve gerçek yaşam verisini içermesi nedeniyle TTA konusunda literatüre önemli katkı sunabilir. Geriye dönük arşiv kayıtlarından elden edilen veriler ile yapılmış olması çalışmamızın kısıtlayıcı yanı olmakla birlikte, çalışmamız bu alandaki 20 yıllık deneyimi özetlemesi nedeniyle önemlidir.

Sonuç

Malign ve benign hastalıklara eşlik eden trombositoz varlığında trombosit sayısının hızlı, etkin ve güvenli bir şekilde düşürülmesi gerekebilir. Tromboz ve/veya kanamanın eşlik ettiği trombositozlu MPN hastalarında sitoredüktif tedaviler yetersiz kaldığında veya maksimum etkileri ortaya çıkana kadar TTA ile hızlı sitoredüksiyon yapılması hayat kurtarıcı olabilir. Ayrıca, tromboz ve kanama açısından yüksek riskli trombositozlu olgularda, trombosit sayısının aşırı yükseldiği asemptomatik hastalarda TTA ile trombosit sayısının düşürülmesi ve medikal tedaviler ile devam edilmesi rasyonel bir yaklaşım olabilir. Geriatrik hastalarda TTA etkili ve güvenilir sitoredüksiyon sağlamıştır. Polifarmasi ve medikal tedaviye uyum sağlamada yaşanan güçlüklerle birlikte tromboz/kanama gibi komplikasyonlara yatkınlıkları nedeniyle, trombositozu olan yaşlı hastalarda asemptomatik olsalar bile TTA sitoredüksiyon için göz önünde bulundurulmalıdır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Üniversitesi İnsan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (karar no: İ1-58-21).

Hasta Onayı: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Terapötik Aferez Ünitesi’nin medikal kayıtları geriye dönük incelendi.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışındaki kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Z.N.Ö., U.Ş., S.C.B., P.T., Ö.A., M.Ö., T.D., M.B., G.G., S.K.T., O.İ., M.K.Y., Konsept: Z.N.Ö., Oİ., Dizayn: Z.N.Ö., Oİ., Veri Toplama veya İşleme: S.C.B., O.İ., Analiz veya Yorumlama: Z.N.Ö., U.Ş., Literatür Arama: Z.N.Ö., Yazan: Z.N.Ö., Oİ.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Schafer AI. Thrombocytosis and thrombocythemia. Blood Rev. 2001;15:159-166.

Preston FE. Essential thrombocythaemia. Lancet. 1982;1:1021.

Hehlmann R, Jahn M, Baumann B, et al. Essential thrombocythemia. Clinical characteristics and course of 61 cases. Cancer. 1988;61:2487-2496.

Robbins G, Barnard DL. Thrombocytosis and microthrombocytosis: a clinical evaluation of 372 cases. Acta Haematol. 1983;70:175-182.

Padmanabhan A, Connelly-Smith L, Aqui N, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice - Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Eighth Special Issue. J Clin Apher. 2019;34:171-354.

Almeida-Dias R, Garrote M, Cid J, et al. Therapeutic thrombocytapheresis for extreme thrombocytosis after chemotherapy in essential thrombocytosis. J Clin Apher. 2019;34:503-506.

Sugawara A, Ebina K, Ohi H, et al. Chronic subdural hematoma associated with primary thrombocythemia; report of an operated case, using plateletpheresis. No Shinkei Geka. 1991;19:851-855.

Debureaux PE, Brignier A, Soret-Dulphy J, et al. Thrombocytapheresis and sequential chemotherapy for extreme symptomatic thrombocytosis secondary to myelofibrosis: a case report. Ann Hematol. 2020;99:897-898.

Boddu P, Falchi L, Hosing C, et al. The role of thrombocytapheresis in the contemporary management of hyperthrombocytosis in myeloproliferative neoplasms: A case-based review. Leuk Res. 2017;58:14-22.

Prakash S, Hans R, Sharma RR, et al. Therapeutic Thrombocytapheresis for Symptomatic Thrombocytosis in Hemato-Oncology Patients. Ther Apher Dial. 2018;22:93-95.

Małachowski R, Grzybowska-Izydorczyk O, Besson N, et al. Safety and feasibility of therapeutic platelet depletion with Spectra Optia in a pregnant woman. Transfus Apher Sci. 2017;56:563-565.

Das SS, Bhattacharya S, Sen S. Managing uncontrolled postsplenectomy reactive thrombocytosis in idiopathic thrombocytopenic purpura: role of thrombocytapheresis. Transfus Apher Sci. 2013;49:171-173.

Raval JS, Redner RL, Kiss JE. Plateletpheresis for postsplenectomy rebound thrombocytosis in a patient with chronic immune thrombocytopenic purpura on romiplostim. J Clin Apher. 2013;28:321-324.

Yilmaz M, Dikmen T, Sonmez M, et al. Change of coagulation parameters after double plateletpheresis. Transfus Apher Sci. 2007;37:161-163.

Siti Nadiah AK, Nor Asiah M, Nur Syimah AT, et al. Effects of plateletpheresis on blood coagulation parameters in healthy donors at National Blood Centre, Kuala Lumpur, Malaysia. Transfus Apher Sci. 2013;49:507-510.

Falchi L, Bose P, Newberry KJ, et al. Approach to patients with essential thrombocythaemia and very high platelet counts: what is the evidence for treatment? Br J Haematol. 2017;176:352-364.

Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients. Blood. 2011;117:5857-5879.

Tefferi A, Fonseca R, Pereira DL, et al. A long-term retrospective study of young women with essential thrombocythemia. Mayo Clin Proc. 2001;76:22-28.

Budde U, Schaefer G, Mueller N, et al. Acquired von Willebrand’s disease in the myeloproliferative syndrome. Blood. 1984;64:981-985.

Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, et al. Incidence and risk factors for bleeding in 1104 patients with essential thrombocythemia or prefibrotic myelofibrosis diagnosed according to the 2008 WHO criteria. Leukemia. 2012;26:716-719.

Weiss DR, Dankerl H, Martin A, et al. Von Willebrand factor multimer structure is neither acutely nor chronically affected by plateletpheresis. Clin Lab. 2014;60:1207-1212.

Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al. Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2011;29:761-770.