ÖZET
Komplike üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE) etkenleri arasında gram negatif bakteriler, bunlar arasında da Escherichia coli başı çekmektedir. Sık görülen etkenlerin antibiyotik direnç oranlarındaki artış ampirik tedavi seçeneklerini daraltmaktadır. Bu çalışmada kliniğimizde son iki yılda yatarak takip edilen komplike ÜSE hastalarında kullanılan ampirik antibiyotik tedavilerinin uygunluğunun araştırılması amaçlanmıştır.
Bu çalışma 01.01.2017-01.01.2019 arasını kapsayan tanımlayıcı tipte retrospektif araştırma olarak dizayn edilmiştir. Hastaların demografik, laboratuvar ve klinik verileri dosya ve/veya otomasyon sisteminden taranarak elde edilmiştir. Ampirik antibiyotiğin idrar kültüründen izole edilen etken ve etkenin direnç profiline uyması “tedavi uygunluğu” olarak kabul edilmiştir.
Çalışmamızda 102 hasta dosyası incelenmiş, 74’ü çalışma dışı bırakılmıştır. Çalışmamızda 19 erkek (%67,9) olmak üzere 28 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 58,18±19,98 saptanmıştır. Çalışmadan en sık E. coli ile karşılaşılmıştır. Ampirik tedavi olarak çoğunlukla karbapenemler ve sefalosporinlerin tercih edilmiştir. Tüm antibiyotikler birlikte değerlendirildiğinde ampirik tedavilerin %53,6’sının kültür sonucu ile uyumlu olduğu anlaşılmaktadır. En sık kullanılan antibiyotikler olan karbapenemler ve sefalosporinler için idrar kültürüne uygunluk oranlarının sırasıyla %46,7 ve %60 olduğu tespit edilmiştir.
Bu çalışmanın sonuçlarına göre komplike ÜSE tedavisinde ampirik tedavi seçimlerimiz etkindir. Ancak merkezimizde benzer durumlarda sefalosporinlere öncelik verilmesi akılcı bir yaklaşım olabilir.
Giriş
Çağımızda anti-mikrobiyal direncin giderek artması nedeniyle üriner sistem enfeksiyonlarının (ÜSE) yönetimi sistematik bir yaklaşım gerektirmektedir. Klinisyen antibiyotik rejimi için en uygun dozu, veriliş yolunu ve tedavi süresini belirlemelidir. Şüpheli bir ÜSE olan hastaya yaklaşırken bazı temel unsurları göz önünde bulundurmalıdır. Hastada gerçekten ÜSE mevcut mu öncelikle değerlendirmeli, sonrasında hastanın ampirik tedavisini belirlemeden önce; toplum kaynaklı mı hastane kaynaklı mı, komplike mi komplike olmayan ÜSE mi, hastanın kliniğinin ciddiyeti nedir, anti-mikrobiyal tedaviye dirençli mikroorganizmalar açısından risk var mıdır, görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç var mıdır gibi sorular klinisyen tarafından yanıtlanmalıdır (1). Hastanın tüm yönleriyle değerlendirilmesi sonrasında en uygun ampirik tedaviye karar verilmelidir.
Ampirik anti-mikrobiyal tedavi ideal olarak idrarda üreyen mikroorganizmaya güvenilir aktivite sağlamalıdır (2). Etkili ampirik tedavi seçiminin ÜSE’de relapsları ve mortaliteyi azalttığı bilinmektedir (3-5). Başarılı sonuçlar için olası patojenler ve bu patojenlerin antimikrobiyal duyarlılık paternleri düşünülerek muhtemel tedavi belirlenmelidir. Bu bağlamda güncel epidemiyolojik verilerin önemi artmaktadır.
Toplum kaynaklı ÜSE etkenleri arasında Enterobacteriaceae’ler, bunlar arasında da %70-80 görülme sıklığı ile Escherichia coli ilk sırada yer almaktadır (6-8). Toplum kaynaklı ÜSE’lerde, beta-laktam grubu antibiyotiklerin ve geniş spektrumlu sefalasporinlerin uygunsuz kullanımının artması nedeniyle genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) pozitif E. coli suşları sadece hastane kaynaklı değil, son on yılda toplum kaynaklı ÜSE’lerde de önemli etkenler arasında yer almaya başlamıştır (9). Çok ilaca dirençli etkenlerin artışına paralel olarak karbapenemlerin tüketimi de artmaktadır. Sadyrbaeva-Dolgova ve ark.’nın (10) yaptığı bir çalışmada ÜSE tedavisinde karbapenem kullanılan hastaların %57,7’sinde karbapenem grubu ilaçların birinci basamak ampirik tedavi olarak kullanıldığı, kalan %42,3’ünde tedavi başarısızlığı sonrasında karbapenem tedavisine geçildiği gösterilmiştir.
Epidemiyolojik verilerin ışığında ampirik tedavilerde geniş spektrumlu antibiyotiklere kliniğimizde de daha sık yer verilmektedir. Ancak bu tedavinin hedefe ne kadar ulaştığı bilinmemektedir. Kliniğimizde daha önce toplum kaynaklı komplike ÜSE tedavisinde kullanılan ampirik antibiyotiklerin değerlendirildiği bir çalışma yapılmamıştır. Geriye dönük olarak ampirik tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesinin yeni tedavi yaklaşımlarına yön verebileceğini düşünmekteyiz. Bu nedenle kliniğimizde son iki yılda yatarak takip edilen komplike ÜSE hastalarında kullanılan ampirik tedavilerin uygunluğunun araştırılması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışma 01.01.2017-01.01.2019 arasını kapsayan tanımlayıcı tipte retrospektif araştırma olarak dizayn edilmiştir. Hastaların demografik, laboratuvar ve klinik verileri dosya ve/veya otomasyon sisteminden taranarak elde edilmiştir.
Hastaların demografik özellikleri, ÜSE türü, kadın hastalarda gebelik durumu, komorbidite varlığı, üriner sistemin fonksiyonel anomalilerinin varlığı, üriner sistemin yapısal anomalilerinin varlığı, üriner sistemde obstrüksiyon varlığı, üriner sistemde yabancı cisim varlığı (üretral, suprapubik kateter, nefrostomi vb.), böbrek transplantasyonu varlığı, son üç ayda geniş spektrumlu antibiyotik kullanma öyküsü, immünosupresif durum varlığı (hastalık veya tedaviye sekonder), ürolojik girişim, ampirik antibiyotik, değişen antibiyotik ve nedeni, ampirik tedavinin süresi ve toplam tedavi süresi kaydedilmiştir. Hastanın tedavi öncesine ait semptom ve bulguları ile birlikte lökosit, C-Reaktif protein (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESH), prokalsitonin, üre, kreatinin düzeyi, tam idrar analizi bulguları, kültür sonuçları kaydedilmiştir.
Ampirik antibiyotiklerde seçim kararı hastayı takip eden hekimin iradesine bağlı olarak verilmiştir. Seçim için belirlenmiş kriterler bulunmamaktadır. İdrar kültüründen izole edilen etkenin in vitro olarak kullanılan antibiyotiğe duyarlı bulunması “tedavi uygunluğu” olarak kabul edilmiştir.
ÜSE tanımları aşağıdaki gibi yapılmıştır (1,11):
Komplike ÜSE: Erkek hastalar, gebeler, kontrolsüz Diabetes Mellitus, immünosupresyon, hastane kaynaklı ÜSE, üriner sistemin fonksiyonel anomalileri (vezikoüretral reflü, spinal kord hasarı, nörojenik mesane), üriner sistemin yapısal anomalileri (amfizematöz pyelonefrit, poliksitik böbrek hastalığı), yabancı cisim varlığı (üretral/üreteral/suprapubik kateter, nefrostomi vb), üriner sistemde obstrüksiyon (taş, tümör vb.), böbrek nakli, ileri yaş, azotemi varlığında ağır ve uzun süreli semptomların görüldüğü ÜSE.
Komplike olmayan ÜSE: Yukarıda belirtilen komplike edici bir faktörün eşlik etmediği akut sistit.
Akut pyelonefrit: Kadın hastalarda, komplike edici bir faktörün eşlik etmediği, ateş, bel ağrısı, kostovertebral hassasiyet, bulantı, kusma, pollaküri, dizüri, hematüri gözlenen ÜSE.
Reenfeksiyon: İlk altı ay içerisinde ve başka bir etkenle oluşan ÜSE.
Relaps: İki haftadan önce aynı etkenle oluşan ÜSE.
Rekürren ÜSE: Son bir yılda üç veya daha fazla sayıda gelişen ÜSE.
Asemptomatik bakteriüri: ÜSE ait semptom veya bulgusu olmayan hastada 24 saat ara ile alınan iki idrar kültüründe aynı bakterinin 105 cfu/mL üretilmesi.
Çalışmaya Alınma/Dışlanma Kriterleri
Çalışmaya dahil edilme kriterleri Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde yatan, 18 yaş üstü, toplum kaynaklı komplike ÜSE ve akut pyelonefrit (AP) tanılı hastalar, reenfeksiyon tanımına uyan hastalar, relaps tanımına uyan hastaların ilk yatışları, toplamda en az yedi gün süre antibiyotik tedavisi kullanan hastalar olarak belirlenmiştir. Çalışmanın dışlama kriterleri ise hastanın tedaviyi sonlandırmadan veya kültür sonucu raporlanmadan taburcu, nakil veya eksitus olması, hastane kaynaklı ÜSE olması, komplike olmayan ÜSE ve asemptomatik bakteriüri tanılı hastalar, relaps ÜSE olan hastalarda ikinci ve sonraki yatışları, tedavinin ampirik olarak başlanmaması, kültürde üreme olmaması, ampirik tedavinin kültür sonucu dışındaki sebeplerle değiştirilmiş olması, verilere tam ulaşılamamasıdır.
Etik Konular
Çalışmaya hastaların dahil edilmesi ve verilerin toplanması/analizi/raporlanması süreçlerinin tümünde kişilerin mahremiyet ve bireysel hakların korunmasına azami özen gösterilmiş; Helsinki Deklarasyonu ve İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzları’na sadık kalınmıştır. Çalışma için Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yerel etik Kurulu’ndan etik onayı 12.02.2019 tarih ve 19/22 sayılı kararları ile alınmıştır.
İstatistiksel Analiz
Araştırmanın verileri SPSS IBM 22,0 (SPSS Inc, Chicago, IL) istatistik programına aktarılarak veri kontrolü ve analizler bu programda yapılmıştır. Sayımla belirtilen verilerin tanımlayıcı bulguları frekans dağılımı ve yüzdeler olarak gösterilmiştir. Ölçümle belirlenen verilerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirilerek, normal dağılıma uyan veriler ortalama + SS, normal dağılıma uymayan veriler ise ortanca (minimum-maksimum) olarak ifade edilmiştir.
Bulgular
Çalışmamızda 102 hasta dosyası incelenmiş, 74’ü çalışma dışı bırakılmıştır (tedavinin ampirik olmaması: 38, idrar kültüründe üreme olmaması: 25, kültür sonucu raporlanmadan başka kliniğe nakil veya kendi isteği ile taburcu: 7, ampirik tedavinin kültür sonucu dışındaki sebeplerle değiştirilmiş olması: 4). Çalışmaya alınan 28 hastanın özellikleri Tablo 1’de yer almaktadır. Hastaların çoğunluğu 60 yaşından küçük ve erkek olup, tekrarlayan ÜSE tanıları ile daha sık karşılaşılmıştır. Dosya taraması esnasında ön tanı ve kesin tanılar arasında AP’ye rastlanmamıştır.
ÜSE açısından risk faktörleri değerlendirildiğinde hastalardan 21’inde (%75) bir veya daha fazla komorbidite saptanmış olup iki (%7,1) hastada immünosupresif tedavi kullanımı gözlenmiştir. Hastaların 13’ünde (%46,4) üriner fonksiyonel anomali, 12’sinde (%42,9) üriner sistemde devamlı kateter, üçünde (%10,7) üriner obstrüksiyon, üçünde (%10,7) daha önceden ürolojik girişim geçirme öyküsü tespit edilmiştir. Son üç ayda geniş spektrumlu antibiyotik kullanan hasta sayısı 16 (%57,1) olup, bu tedavilerin ortalama kullanım süresi 5,5 gün (1-12 gün) olarak hesaplanmıştır. Hastalarda gebelik, üriner yapısal anomali ve böbrek tümörü saptanmamıştır.
Tedavi öncesinde hastaların 22’sinde (%78,6) yüksek ateş, 17’sinde (%60,7) dizüri, altısında (%21,4) kusma, beşinde bulantı (%17,9), ikisinde (%7,1) pollaküri, ikisinde (%7,1) inkontinans, ikisinde (%7,1) yan ağrısı, birinde (%3,6) suprapubik ağrı şikayeti, fizik muayenede 19 hastada (%67,9) ateş saptanmıştır. Hastaların hiçbirinde kostovertebral açı hassasiyeti tespit edilmemiştir.
Laboratuvar bulgularına bakıldığında ortalama değerleri beyaz küre 12687±7580 µL/mL, ESH 64,67±28,9 mm/h, CRP 119,5±83,75 mg/L olarak saptanmıştır. Diğer parametreler ise prokalsitonin 0,70 (0,03-53) ng/mL, üre 45,5 mg/dL (16-150), kreatinin 1,36 mg/dL (0,58-3,06) olarak saptanmıştır. Tam idrar tetkiklerinde 23’ünde (%82,1) piyüri, 17’sinde (%60,7) hematüri, beşinde (%17,9) nitrit pozitifliği, birinde (%3,6) bakteri tespit edilmiştir.
Hastaların 11’ine (%39,3) ampirik olarak ertapenem, dokuzuna (%32,1) seftriakson, üçüne (%10,7) meropenem, ikisinde (%7,1) ampisilin-sulbaktam, birine (%3,6) seftazidim, birine (%3,6) piperasilin-tazobaktam, birine (%3,6) imipenem tedavileri başlanmıştır.
İdrar kültürlerinden 17’sinde (%60,7) E. coli [yedisi genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) içeren izolat], dördünde (%14,3) Pseudomonas aeruginosa, üçünde (%10,7) Klebsiella pneumoniae, birinde (%3,7) Enterococcus faecium, birinde (%3,7) Enterococcus faecalis, birinde (%3,7) E. coli ve Enterococcus faecalis, birinde (%3,7) Enterococcus faecium ve Proteus mirabilis, birinde (%3,7) Stenotrophomonas maltophilia ve Staphylococcus aureus izole edilmiştir.
Hastalardan dördünde ÜSE kaynaklı bakteriyemi geliştiği gözlenmiştir. E. coli izole edilen bir hastada seftriakson tedavisine devam edilirken, GSBL (+) E. coli saptanan iki hastadan birinde seftriaksondan ertapeneme, diğerinde ise ertapenemden meropeneme geçilmesi gerekmiştir. Pseudomonas aeruginosa üreyen bir hastada ise ertapenem tedavisi seftazidim ile değiştirilmiştir.
Tüm antibiyotikler birlikte değerlendirildiğinde ampirik tedavilerin %53,6’sının kültür sonucu ile uyumlu olduğu anlaşılmaktadır. Etkenin ampirik tedavilere duyarlılık durumu Tablo 2’de değerlendirilmiştir. En sık kullanılan antibiyotikler olan karbapenemler ve sefalosporinler için tedavi uygunluk oranlarının sırasıyla %46,7 ve %60 olduğu tespit edilmiştir.
Tartışma
Bu çalışmada yer alan hastaların çoğunlukla ateş ve enfeksiyon ile ilişkili laboratuvar parametrelerinde yükseklikle başvurduğu, en sık E. coli ile karşılaşıldığı, genel olarak tercih edilen antibiyotiklerin yarısından fazlasının doğru seçim olduğu, ampirik tedavide ikinci sırada yer almasına rağmen sefalosporinlerin daha uygun olduğu görülmüştür.
Azap ve ark.’nın (12) yaptığı bir çalışmada E. coli izolatlarında toplum kaynaklı komplike olmayan ÜSE’lerde %6,3, komplike ÜSE’lerde %17,4 GSBL pozitifliği saptanmıştır ve önceki çalışmalarına kıyasla GSBL pozitiflik sıklığının arttığı vurgulanmıştır. Sağlık bakımı ile ilişkili ÜSE’lerde ise bu oran daha da artmaktadır. Yaşlı bakım evinden gelen hastalarda ÜSE etkenleri arasında GSBL oranı %30 iken evden gelen hastalarda %16,3 saptanmıştır (13). Bizim çalışmamızda ise GSBL pozitifliği %25 olarak hesaplanmıştır ve GSBL pozitifliğinin yalnızca E. coli izolatlarında olduğu görülmektedir. Yang ve ark.’nın (14) yaptığı çalışmada da GSBL pozitifliği E. coli izolatlarında %59,1 ile daha sık saptanırken, K. pneumoniae izolatlarında %49,2 ve P. mirabilis izolatlarında ise %26,1 oranında olduğu görülmüştür. Çok ilaca dirençli Enterococci izolatlarının değerlendirildiği bir araştırmada direnç oranı %22,18 saptanırken (15), bizim çalışmamızda çok ilaca dirençli E. faecalis ve E. faecium izolatları saptanmamıştır.
Araştırmamızda sefalosporin grubu antibiyotiklerin ampirik tedavide daha uygun olduğu gözlenmiştir. Adhi Kristianto Sugianli ve ark. (16), E. coli ve K. pneumoniae izolatlarında fosfomisin direnç oranını <%20 saptadıkları için araştırmalarında ampirik tedavi seçeneği olarak fosfomisini önermişlerdir (16). Bir başka çalışmada ise Haroon Ahmed ve ark. (17), ampirik tedavide nitrofurantoin yerine sefaleksin, siprofloksasin, amoksisilin klavulonat gibi antibiyotiklerin tercih edildiği hastalarda daha düşük tedavi başarısızlık oranları olduğunu göstermişlerdir. Çocuklarda yapılan bir değerlendirmede ise bunun aksine, sefaleksin ve sefotaksime düşük, imipenem, siprofloksasin ve nitrofurantoine daha yüksek duyarlılık oranı gösterilmişlerdir. Ancak bu çalışmada rekürren ÜSE epizod atakları ve nozokomiyal enfeksiyonu olanlar analize dahil edilmiştir (18).
Hastalarımız arasında ÜSE kaynaklı bakteriyemi nadir saptanmıştır. Olgu sayısı az olmakla birlikte bakteriyemik hastaların ampirik tedavisinin uygun olmadığı görülmektedir. Daha geniş serilerden birinde Momoko Mawatari ve ark. (19), 339 ÜSE kaynaklı bakteriyemik hastayı incelemişlerdir. Bu hastaların yalnızca 32’sinde (%9,4) GSBL pozitifliği saptayıp, 12’sini karbapenem grubu antibiyotikle tedavi etmişlerdir. Tedavide karbapenem grubu kullanılan ve kullanılmayan grup arasında mikrobiyal kür açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Dökmetaş ve ark.’nın (20) yaptığı çalışmada da ağır sepsis ve septik şok bulguları olmayan ve bakteriyeminin eşlik ettiği ÜSE’nin ampirik antibiyotik tedavisinde seftriaksonun hala uygun bir seçenek olabileceği vurgulanmıştır.
Toplum kaynaklı enfeksiyonlarda etken sıklığı ve direnç profillerindeki değişim kliniğimizdeki ampirik tedavi seçimlerini etkilemiş olabilir. Tekrarlayan ÜSE atakları ve hastanın yakın zamandaki antibiyotik kullanımı anti-mikrobiyal direnç profillerinde bağımsız risk faktörü olarak bilinmektedir (3). Araştırmamızda yer alan hastaların 15’inde birden fazla ÜSE geçmişi, 18’inde bir veya daha fazla ürolojik anomali veya girişim, çoğunda bir veya daha fazla komorbidite, yarısından fazlasında son üç ayda geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı mevcuttur. Kliniğimizdeki ampirik tedavi seçiminde karbapenemlerin ağırlıklı olmasında epidemiyolojik bilgilerin yanı sıra klinik ve laboratuvar bulgularla birlikte bu risk faktörlerinin de etkisinin olabileceği düşünülmektedir.
Toplum kaynaklı komplike ÜSE tanılı hastalarda ampirik tedavi uygunluğunu değerlendiren çalışmalar ülkemizde nadir bulunmaktadır. Bu nedenle sonuçlarımızın hem bizim hem de benzer özellikte olan diğer merkezlerin gelecekteki ampirik tedavi seçimlerine katkı sağlayabileceğini düşünmekteyiz.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızın en önemli kısıtlılığı hasta sayısının azlığıdır. Hastaların çoğunlukla kültür sonucuna göre parenteral antibiyotik tedavisi gerektiği için yatırıldığı gözlenmiştir. Dolayısı ile çalışma süresi boyunca ampirik tedavi uygulanan hasta sayısı azdır.
Sonuç
Bu çalışmanın sonuçlarına göre toplum kaynaklı komplike ÜSE tedavisinde ampirik tedavi seçimlerimiz uygundur. Ancak merkezimizde sefalosporinlere öncelik verilmesi akılcı bir yaklaşım olacaktır. Benzer bir çalışmanın daha uzun süreçte tekrarlanması tedavi kararını ve sonuçları etkileyen değişkenlerin belirlenmesini mümkün kılabilir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yerel etik Kurulu’ndan 12.02.2019 tarih ve 19/22 no’lu etik kurul onayı alınmıştır.
Hasta Onayı: Retrospektif çalışma olduğundan hasta onayına gerek yoktur.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışındaki kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: Z.K., M.F., Dizayn: Z.K., M.F., Veri Toplama veya İşleme: Z.K., M.F., Analiz veya Yorumlama: Z.K., M.F., A.Y., C.A., İ.Y.A., Literatür Arama: Z.K., M.F., Yazan: Z.K., M.F., A.Y., C.A., İ.Y.A.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.