ÖZET

Artan antibiyotik direnci, yalnızca hastane kaynaklı enfeksiyonların değil, toplum kökenli enfeksiyonların tedavisinde de önemli bir sorun haline gelmiştir. Bu çalışmada toplum kökenli üriner sistem enfeksiyonlarından (ÜSE) izole edilen etkenler, direnç oranları ve verilen tedavilerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Çalışmamız retrospektif tek merkezli kesitsel olarak planlanmış olup, Ankara Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Polikliniği’nde 1 aylık sürede toplum kökenli alt ÜSE tanısı konulan 179 hastanın etken dağılımları, antibiyotik direnç özellikleri ve verilen tedaviler değerlendirildi.

Çalışmaya dahil edilen 179 hastanın idrar kültüründe en sık izole edilen etken Escherichia coli (%64,8) ve Klebsiella pneumoniae (%11,2) olup, genişlemiş spektrumlu ß-laktamaz (GSBL) tipi direnç E. coli için %48,3, K. pneumonia için %60 oranında izlendi. E. coli için amoksisilin-klavulonata direnç %54,3, trimetoprim-sulfametaksazole direnç %37, siprofloksasine direnç ise %45,7 oranında saptandı.

Bu çalışmada toplum kökenli ÜSE’lerinde en sık olarak izole edilen E. coli için GSBL tipi direncin %48,3’e arttığı saptandı. Bu durum ÜSE tedavisinde sıklıkla tercih edilen oral antibiyotiklerin artık hastaların neredeyse yarısında etkisiz olduğunu göstermektedir. Ülkemizde toplum kökenli enfeksiyonların tedavisi sırasında da antibiyotik direnci, tedavi olanaklarını belirgin şekilde sınırlamıştır. Bu nedenle akılcı antibiyotik kullanımı politikalarının gözden geçirilerek acil önlemler alınması gerekmektedir.

Giriş

Üriner sistem enfeksiyonları (ÜSE) günlük klinik pratiğimizde karşımıza çıkan en sık enfeksiyon hastalıklarındandır. Dünyada her yıl ortalama 150 milyon kişi ÜSE tanısı almaktadır (1). ÜSE’lerde en sık görülen etkenler, Escherichia coli (E. coli) ve Klebsiella spp.’dir (2). Genişlemiş spektrumlu ß-laktamazlar (GSBL), Enterobacteriaceae üyelerinde görülen ß-laktamazlardır (3). GSBL enzimleri seftriakson, sefotaksim ve seftazidim gibi oksiimino-b-laktamlar ile aztreonama direnç kazandıran enzimler olması nedeni ile klinikte büyük önem taşır (4). Günümüzde GSBL üreten patojen sayısındaki artış ve kısıtlı tedavi seçenekleri nedeniyle hastanede yatmakta olan hastaların ve ayaktan başvuran hastaların yönetimi zorlaşmaktadır. Ampirik tedavi seçeneklerini doğru tercih etmek ve etkin tedaviyi erken başlayabilmek için, lokal epidemiyolojik verilerin bilinmesi önemlidir. Çalışmamızda, enfeksiyon hastalıkları polikliniğine 1 aylık süre içinde ÜSE nedeni ile başvuran hastaların demografik özellikleri, idrar kültüründe üreyen etkenler, bu etkenlerin antibiyotiklere direnç durumunun ve bu hastalara uygulanan tedavilerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamız retrospektif, tek merkezli kesitsel bir çalışma olarak planlandı. Ankara Şehir Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları Polikliniği’ne 01-31 Aralık 2021 tarihleri arasında ayaktan başvuran toplam 1742 hasta retrospektif olarak hastane bilgi işlem sistemi üzerindeki poliklinik muayene bilgileri ile tarandı. ÜSE tanısı düşünülen toplam 215 hasta kayıt altına alındı. Hastalara ait, yaş, cinsiyet, idrar sondası öyküsü, semptomlar, eşlik eden hastalıklar, kadın hastada gebelik durumu, üriner malignite varlığı, üriner anatomik bozukluk (taş, BPH vb.) varlığı, hastanede yatış, antibiyotik kullanımı ve üriner enfeksiyon geçirme öyküsü, üreyen etkenler ve duyarlılık sonuçları, saptanan enterik etkenlerdeki antibiyotiklere direnç durumu, etkene yönelik verilen tedaviler, tedavi süresi vb. bilgiler hazırlanan hasta bilgi formlarına kaydedildi. Hastanemizde antibiyotik duyarlılık testleri European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-2021) standartları doğrultusunda çalışmakta ve değerlendirilmektedir (5).

Toplum kökenli idrar yolu enfeksiyonu, toplumda meydana gelen veya hastaneye kabul edilen hastalarda ilk 48 saat içinde gelişen ÜSE’dir (6). Çalışmamıza sadece toplumdan gelen hastalar dahil edildi. Hastalar alt ÜSE ve üst ÜSE olarak sınıflandırıldı. Dizüri, kasık ağrısı, ateş, yan ağrısı, bulantı kusma, idrara sıkışma hissi, idrarda kötü koku, kaşıntı, idrar renginde değişiklik vb. üriner sistem semptomları olan ve ateş >38 ºC gibi sistemik bulguların eşlik ettiği hastalar üst ÜSE olarak kabul edilirken, sistemik enfeksiyon bulgularının eşlik etmediği hastalar alt ÜSE olarak kabul edildi (7). ÜSE’leri komplike edici faktörlerin olup olmamasına göre komplike veya komplike olmayan ÜSE olarak sınıflandırıldı. Erkek cinsiyet, gebelik, üriner sistemde olan anatomik ve fonsiyonel bozukluklar (taş, sonda olması, renal hastalıklar, immünsupresif durum, diyabet, malignite vb.) komplike edici faktör olarak kabul edildi (8). On sekiz yaş üzeri, alt ÜSE bulguları olan ve idrar kültüründe >10³ cfu/mL bakteri üremesi olan hastalar çalışmaya dahil edildi. İdrar kültüründe üremesi olmayan, üst ÜSE düşünülen, asemptomatik bakteriürisi bulunan ve hastaneye yatırılarak izlenen hastalar çalışma dışı bırakıldı. Toplam 179 hastanın çalışma zaman aralığı içindeki ilk ÜSE epizodu çalışmaya dahil edildi.

On iki aylık süre içerisinde en az 3 veya son 6 ayda 2 kez semptomatik ÜSE varlığı rekürren enfeksiyon olarak tanımlandı (9,10).

Tedaviler idrar kültür sonucuna göre peroral veya parenteral olarak verildi. Parenteral tedavi seçenekleri hastanemiz günübirlik antibiyotik tedavi ünitesinde verilmiştir.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz, IBM SPSS Statistics 25 (SPSS Inc., Chicago, IL, US, 2011) yazılımı kullanılarak yapıldı. Sayısal veriler ortalama ± standart sapma, nominal veriler sayı ve yüzde olarak belirtildi.

Rekürrens izlenen ve izlenmeyen hasta gruplarının karşılaştırmasında kategorik değişkenler için ki-kare, sayısal ve normal dağılan değişkenler için independent samples t-test kullanıldı. P-değeri 0,05’in altında olan sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Etik Kurul Onayı

Çalışma için Ankara Şehir Hastanesi 1 no’lu Etik Kurulu’ndan 23 Mart 2022 tarih ve Etik Kurul-E1-22-2511 onay sayısı ile etik kurul onayı alınmıştır. Çalışmanın retrospektif vasıfta olması nedeni ile bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alınmamıştır.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 179 hastanın %66,5’i kadındı. Hastaların ortalama yaşı 52.486±0,40 idi. Çalışmaya dahil edilen hastaların %87,1’inde komplike edici faktör mevcuttu. En sık görülen komplike edici faktör diyabet (%22,3) idi. Diğer komplike edici faktörler ise sırası ile erkek cinsiyet (%33,5), üriner taş (%15,6), benign prostat hiperplazisi (%11,7), sonda kullanımı (%9,5), üriner malignite (%2,2) ve gebelik (%1,7) idi. Son 3 ayda hastaların %53,1’inde ÜSE öyküsü ve %36,3’ünde hastane yatış öyküsü olup, %64,2’sinde herhangi bir sebeple antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttu. En sık izlenen semptomlar dizüri (%88,2), yan ağrısı (22,9%) ve idrar renginde değişiklikti (%9,5). En sık eşlik eden tıbbi durum diyabetti (%22,3). Hastaların %64,2’sinde antibiyotik kullanımı öyküsü mevcutken, hastaneye yatış öyküsü %36,3 oranında izlendi. Hastaların %53,1’inde ise ÜSE öyküsü vardı. Hastaların %9,5’inde ise ÜSE ile seksüel aktivite arasında ilişki olduğu tespit edildi (Tablo 1).

En sık izole etkenler sırasıyla E. coli (%64,8) ve Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae) (%11,2) idi. Alt ÜSE’lerde polikliniğimizde en sık kullanılan antibiyotik oral fosfomisin olarak izlendi (%20,1). Bunu sırası ile sefiksim (%14,5), ertapenem (%14,5) ve amikasin (%11,2) izledi (Tablo 2).

Enterobacteriacae ailesi direnç oranları değerlendirildiğinde GSBL tipi direnç oranı E. coli izolatlarında %48,3, K. pneumoniae’de ise %60 olarak saptandı (Tablo 3). Hastalarımızın %53’ünde rekürren ÜSE gürülmüş olup 1 hastada rekürren ÜSE olup olmadığı bilgisine ulaşılamamıştır. Rekürren ÜSE’lerde GSBL tipi direnç oranı, rekürren olmayan ÜSE’leri ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksekti (p<0,001). Rekürren ÜSE erkek cinsiyet, ileri yaş, üriner anomali (üriner malignite, üriner taş, BPH) olanlarda daha sık görülür iken, bu grupta antibiyotik kullanma öyküsü de daha fazla idi (Tablo 4).

Tartışma

ÜSE’leri her yıl dünyada 150 milyon kişiyi etkileyen, günlük klinik pratiğimizde en sık karşımıza çıkan enfeksiyon hastalıkları arasındadır (1). Çalışmanın yapıldığı 1 aylık süre içerisinde hastanemiz enfeksiyon polikliniklerine başvuran toplam 1742 hastanın %12,3’ünde ÜSE bulguları mevcut idi. Artan antibiyotik direnci nedeni ile poliklinik hastalarımızın önemli bir kısmını oluşturan ÜSE’lerde akılcı antibiyotik kullanımı büyük önem taşımaktadır. Akılcı antibiyotik kullanımı için, lokal epidemiyolojik verilere hakim olmak ve antibiyotik direnç oranlarını bilmek önemlidir (11). Özellikle ampirik antibiyotik uygulamalarında dirençli enfeksiyonlar için risk faktörlerini bilmek, hastaların doğru ve etkin tedaviye hızlı bir şekilde ulaşmasını sağlamaktadır. Bu çalışma ile ayaktan başvuran ÜSE’lerde dirençli mikroorganizma oranını belirleyerek ülke verisine katkı sağlamak ve özellikle ampirik tedavi seçeneklerine dikkat çekmek amaçlanmıştır.

ÜSE’lerde en sık görülen etkenler E. coli ve Klebsiella spp. olup, ülkemizde toplum kökenli ÜSE’lerde E. coli ve Klebsiella spp. izolatlarının yaklaşık %25’inde GSBL direncinin olduğu bildirilmiştir (2,12). Yine ülkemizde 2008 yılında toplum kaynaklı ÜSE’lerde GSBL pozitif E. coli oranı %14,6 iken, merkezimizde son yıllarda yapılan başka bir çalışmada da toplum kaynaklı pyelonefritlerde görülen GSBL pozitif E. coli oranı %57,5 olarak izlenmiştir (10,13). Bizim çalışmamızda, GSBL pozitifliği, E. coli izolatlarında %48,3, K. pneumoniae izolatlarında ise %60 oranında izlendi. Ülkemizde son 15 yılda artan antibiyotik direnci dikkat çekicidir. Hastanemiz üçüncü basamak bir merkez olup, polikliniğimize tedavi deneyimli, dış merkezde tedavi yanıtı alamamış hastalar sıklıkla başvurmaktadır. Aynı zamanda çalışmamıza dahil olan hastaların %87,1’i komplike ÜSE olup, %53’ünde rekürren ÜSE öyküsü vardı. Bu durum hastanemizde ayaktan başvuran hastalarda görülen yüksek GSBL oranının nedenlerinden biri olabilir. Ancak ülkemizde 2018-2019 yılları arasında toplum kökenli ÜSE’lerde izole edilen E. coli ve Klebsiella spp. suşlarında da GSBL tipi direnç oranının %40-47 olduğu ifade edilmiştir (14). Avrupa’da yapılan çeşitli çalışmalarda toplum kökenli ÜSE’lerde ise GSBL pozitif E. coli oranı Hollanda’da %2,2, Fransa’da %4,2, İspanya’da ise %10,3 olarak belirtilmiştir (15-17). Özellikle Avrupa ile kıyasladığımızda direnç oranlarımızın çok yüksek olduğunu görmekteyiz.

Rekürren ÜSE için risk faktörleri, üriner sistemde anatomik veya fonksiyonel bozukluk olması, cinsel ilişki, antibiyotik kullanımı, postmenapozal dönem olarak bildirilmiştir (18). Bizim çalışmamızda rekürren ÜSE, erkek cinsiyet, ileri yaş, üriner anomali, hastane yatış öyküsü ve antibiyotik kullanma öyküsü olanlarda daha sık görülmüştür (Tablo 4). Retrospektif bir çalışma olması nedeni ile ÜSE ve seksüel aktivite arasındaki ilişki ancak 17 hastada saptanabildi. Ancak rekürren ÜSE olan ve olmayan gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Özellikle rekürren ÜSE olan hastalardan daha ayrıntılı anamnez alınması halinde bu sayının artabileceği düşünülmüştür. Çalışmamızda rekürren ÜSE’lerde GSBL tipi direnç, rekürren olmayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır (p<0,001). Bu nedenle ayaktan hastaların ampirik tedavi rejimleri planlanırken, hastada komplike edici faktörlerin olup olmadığına ve rekürren enfeksiyon öyküsüne dikkat edilmesi gerekmektedir. Antibiyotik kullanımı ve hastane yatış öyküsünün dirençli mikroorganizmaların gelişimi için risk faktörü olduğu bilinmektedir (19). Guclu ve ark.’nın (20) yapmış olduğu bir çalışmada, çoklu ilaç dirençli toplum kökenli ÜSE’leri için risk faktörleri değerlendirildiğinde, direnç gelişimini antibiyotik kullanımının 4,6 kat, ÜSE öyküsünün 2 kat, erkek cinsiyet ve 65 yaş üzeri olmanın 3 kat artırdığı gösterilmiştir (20). Ülkemizde yüksek oranda uygunsuz antibiyotik kullanımının, antibiyotik direnç gelişimine neden olduğu bildirilmiştir (21). Çalışmamıza dahil edilen hastaların %64,2’sinde son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı mevcuttur. ÜSE öyküsü, hastaların %53,1’inde görülürken, hastaların %36,3’ünde son 1 ay içinde herhangi bir sebep ile hastane yatış öyküsü vardı. Çalışmamızda GSBL tipi direncin yüksek olmasının bir diğer nedeni de hastalarımızda antibiyotik kullanımı, ÜSE ve hastane yatış öyküsünün yüksek olmasıdır.

Antibiyotik direncinin yüksek olması, ayaktan hasta yönetiminde ampirik tedavide seçilen antibiyotiklerin uygunsuzluk riskini artırmıştır. Polikliniklere başvuran hastalardan alınan idrar kültürlerinde, ÜSE tedavisinde sıklıkla kullandığımız oral antibiyotik seçeneklerine direnç oranları yüksektir. Şenol ve ark.’nın (14) 2018-2019 yılları arasında toplum kökenli ÜSE’leri irdelediği çalışmada E. coli için amoksisilin klavulonat direnci 44,5 oranında, trimetoprim sulfametaksazol direnci %34 oranında, siprofloksasin direnci ise %44,5 oranında bildirilmiştir (14). Çalışmamızda E. coli için amoksisilin klavulonat direnci %54,3 oranında, trimetoprim sulfametaksazol direnci %37 oranında, siprofloksasin direnci ise %45,7 oranında izlenmiştir. Bu iki çalışma kıyaslandığında Türkiye’de farklı merkezlerde yapılmış çalışmalarda 3 yıl içinde bile direnç oranlarındaki artış endişe vericidir. Bu durum, polikliniğimize başvuran hastaların neredeyse yarısını, ÜSE’leri için sıklıkla kullandığımız oral antibiyotikler ile tedavi edemeyeceğimizi göstermektedir. Ancak E. coli için fosfomisin ve nitrofurantoin direnç oranları sırası ile %3,4 ve %6 olup, alt ÜSE için hala ampirik tedavi rejimlerinde güvenebileceğimiz seçenekler arasındadır.

Oral antibiyotik seçeneklerinin kısıtlanması, aynı zamanda ayaktan başvuran hastalarda alt ÜSE’lerinde parenteral tedavi rejimlerine olan ihtiyacın artmasına neden olmaktadır. Çalışmamızda kültür ve antibiyogram sonuçlarına göre en çok tercih edilen antibiyotik fosfomisin (%20,1) ve sefiksimdir (%14,5). Ancak çalışmaya dahil edilen hastalar ayaktan başvuran hastalar olmasına rağmen, ertapenem (%14,5) ve amikasin (%11,2) de sık kullanılan antibiyotikler arasındadır. Toplum kökenli enfeksiyonlarda bile karbapenem kullanımının artmış olması ilerde çok daha büyük direnç problemleri ile karşı karşıya geleceğimizin işaretidir. Hastanemizde günübirlik antibiyotik infüzyon ünitesi (GATÜ) olması nedeniyle bu hastaların tedavisi GATÜ’de verilmiştir. Ancak GATÜ’lerin her hastanede olmaması nedeni ile artan antibiyotik direnci bu hastalar için yatış endikasyonu doğurmaktadır. Bu durum sosyal ve ekonomik yükü de beraberinde getirmektedir (22).

Ampirik antibiyotik tedavi seçiminde, lokal antibiyotik direncin önemli olduğu ifade edilmektedir (23). Her hastanenin hasta popülasyonu farklı olabileceği göz ününe alarak, ülke sürveyans verilerinin yanında, hastane lokal epidemiyolojik verilerini bilmek, doğru ampirik antibiyotik seçiminde önemlidir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın kısıtlılıkları mevcuttur. Verilerimizin retrospektif olması, hastalara ait risk faktörlerini belirlemede veri kaybına neden olmuş olabilir. Aynı zamanda 1 ay gibi kısa bir sürede yapılan kesitsel bir çalışma olması, tespit edemediğimiz kümelenmelere neden olabilir. Bu nedenle daha uzun bir zaman diliminde, prospektif çalışmalar planlanması yararlı olacaktır. Ancak hastanemizin büyük bir merkez olması ve 1 aylık kısa zaman diliminde bile fazla sayıda hastaya ulaşabilmemiz nedeniyle ülke verisine katkıda bulunduğumuzu düşünüyoruz.

Sonuç

Sonuç olarak, antibiyotik direnci sadece hastanede uzun yatan servis ve yoğun bakım hastalarında değil, toplum kökenli enfeksiyonlarda da ciddi bir problem haline gelmiştir. Bu çalışma, lokal epidemiyolojik verilerin yakından takip edilerek, gerekli önlemlerin alınmasının ve akılcı antibiyotik kullanımının çok önemli olduğunu vurgulamaktadır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Ankara Şehir Hastanesi 1 no’lu Etik Kurulu’ndan 23 Mart 2022 tarih ve Etik Kurul-E1-22-2511 onay sayısı ile etik kurul onayı alınmıştır.

Hasta Onamı: Çalışmanın retrospektif vasıfta olması nedeni ile bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: B.C., M.A., Konsept: B.C., M.A., Dizayn: B.C., M.A., Veri Toplama veya İşleme: B.C., M.A., Analiz ve Yorumlama: B.C., M.A., Literatür Arama: B.C., M.A., Yazan: B.C., M.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.