ÖZET

Çalışmamızda romatoid artrit (RA) nedeni ile tofasitinib kullanan hastaların klinik, laboratuvar ve demografik özelliklerini belirlemek ve ilaçta kalım oranlarını saptamak amaçlanmıştır.

Mayıs 2016-Temmuz 2019 tarihleri arasında tofasitinib reçete edilmiş 78 RA hastası retrospektif olarak incelenerek çalışmaya dahil edildi. Hastaların klinik, laboratuvar ve demografik verileri kaydedildi. İlaçta kalım hızları Kaplan-Meier sağ kalım analizi kullanılarak incelendi. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Tüm hastaların 62’si (%79,4) kadın olup, ortalama yaşları 58,6±11,3 yıldı. Tofasitinib öncesi biyolojik konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaç (kHMEİ) kullanımı olan hasta sayısı 36 (%46,1) idi. Yirmi sekiz (%35,9) hastanın takiplerinde tedavisi sonlandırılmıştı. Tofasitinib kullanımı devam edenler ile ilaç kullanımı sonlandırılmış olan hastaların özellikleri karşılaştırıldığında tofasitinib kesilen grupta başlangıç SDAI skorunun istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu görüldü (p=0,028). Diğer özellikler gruplar arasında benzerdi. Takiplerinde monoterapi olarak tofasitinib kullanan hastalarda ilaçta kalımın anlamlı fazla olduğu saptandı (p=0,012).

RA tedavisinde kHMEİ ile remisyona giremeyen hastalarda, tofasitinib etkili bir tedavi ajanı olarak düşünülebilir.

Giriş

Romatoid artrit (RA) sinovyal hipertrofi ve enflamasyon ile birlikte, ilerleyici eklem ve kıkırdak hasarına sebep olabilen kronik sistemik otoimmün bir hastalıktır (1). RA tedavisinde temel amaç eklemdeki enflamasyonun kontrol altına alınmasıdır. Tedavide birinci basamakta, konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaçlar (kHMEİ) olarak tanımlanan, metotreksat (MTX), leflunomid (LEF) ve sulfasalazin (SLZ) gibi ilaçlar kullanılmaktadır. Erken ve etkili tedavi RA’da eklem harabiyetini önleyebilmektedir. Bundan dolayı tedavide düşük hastalık aktivitesi ya da remisyona ulaşma hedeflenmektedir (2). MTX, LEF ve SLZ bu amaçla tekli ya da kombine tedavi olarak kullanılabilmekte, fakat bazı durumlarda istenilen tedavi yanıtı elde edilememektedir. Bu aşamada hedefe yönelik sentetik tedavi ajanları ya da biyolojik tedavi ajanları devreye girmektedir (2).

Tofasitinib bir janus kinaz inhibitörüdür. Orta ya da şiddetli RA hastalarında, günde iki kez 5 mg dozunda, biyolojik konvansiyonel hastalık modifiye edici ilaç (kHMEİ) ile birlikte ya da tekli olarak kullanıldığında etkili ve güvenli olduğu randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir (3,4). Ülkemizde Mayıs 2015 tarihinden itibaren RA tedavisinde endikasyon almış olarak kullanılmaktadır.

Bu çalışmada merkezimizde en az bir kez tofasitinib reçete edilmiş RA hastalarının klinik ve laboratuvar özelliklerini, tedavi yanıtlarını ve tedavide kalım oranlarını ortaya koymayı amaçladık.

Hastaların Seçimi

Çalışmamıza; Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı polikliniğinde Mayıs 2015-Temmuz 2019 tarihleri arasında RA tanısı ile başvurmuş ve en az bir kez tofasitinib 2x5 mg reçete edilmiş 78 hasta dahil edildi ve verileri geriye dönük olarak incelendi. Tüm RA hastaları 2010 RA sınıflandırma kriterlerine (5) uygun olarak seçildi. Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no: İ3-84-19).

Klinik ve Laboratuvar Bulguların Değerlendirilmesi

Geriye dönük olarak hasta kayıtları incelendi. Hastalık başlangıç yaşı RA’ya bağlı ilk semptom ortaya çıkış tarihi olarak tanımlandı. Tofasitinib başlangıcı tarihi hastanın ilacın reçete edildiği tarih olarak belirlendi. Hastaların, tofasitinib kullanıma başlangıç anından son izlem anına kadar, altı aylık dönemlerdeki kontrollerinde kaydedilmiş hasta global değerlendirme, doktor global değerlendirme, hassas eklem ve şiş eklem sayısı, C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) değerleri incelendi. Bu veriler ile hastaların 28 eklem hastalık aktivite skoru-CRP (DAS28-CRP) ve basit hastalık aktivite skorları (SDAI) hesaplandı (6,7). Tofasitinib başlangıç anındaki ve takiplerindeki kullandığı biyolojik tedavi ajanları ve kHMEİ kayıt altına alındı. Hastaların laboratuvar kayıtlarından romatoid faktör ve anti siklik sitrüline peptit (CCP) değerleri araştırıldı ve seropozitiflik varlığı kaydedildi. Takiplerinde tofasitinib tedavisini sonlandıran hastaların tedavi kesilme tarihi ve nedenleri kayıt altına alındı. Tedavi etkisizliği DAS28-CRP skoru ile orta ve yüksek aktivite varlığı olarak tanımlandı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi SPSS versiyon 21 (SPSS, Chicago, ABD) yazılımı kullanılarak yapıldı. Kategorik veriler sıklık ve yüzde olarak verildi. Kantitatif veriler eğer normal dağılım gösteriyorlarsa ortalama ± standart sapma, normal dağılmıyorlarsa ortanca ve çeyrekler arası aralık (ÇAA) olarak ifade edildi.

İlaçta kalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi kullanılarak incelendi. Ayrı bir log rank analizi kullanılarak tofasitinib ile beraber kHMEİ kullanımı, önceki biyolojik HMEİ kullanımı, sigara kullanımı, cinsiyet, tofasitinib başlanma yaşı, hastalık süresi, seropozitif olmanın ve SDAI değerinin ilaç kesilmesi üzerine etkisi hesaplandı.

Hastalar; tofasitinib tedavisi devam eden ve tofasitinib tedavisi sonlandırılmış olarak iki gruba ayrıldı ve iki grup karşılaştırıldı. Kategorik veriler karşılaştırılırken ki-kare ya da Fisher’s exact testten uygun olanı seçildi. Kantitatif veriler karşılaştırılırken Mann-Whitney U testi kullanıldı. P değerinin 0,05’in altında olduğu durumlar istatistiksel anlamlı olarak yorumlandı.

Bulgular

Tüm hastaların 62’si (%79,4) kadın olup, ortalama yaşları 58,6±11,3 yıldı. Ortanca izlem süresi 150 [ÇAA 160,5] gündü. Altmış üç (%80,7)] hasta seropozitif RA tanılıydı. Tofasitinib öncesi biyolojik kHMEİ kullanımı olan hasta sayısı 36 (%46,2) idi. Hastaların demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 1’de özetlendi. Takiplerinde tofositinibi tekli tedavi olarak kullanan hasta sayısı 28 (%35,9) idi. Yirmi sekiz (%35,9) hastanın takiplerinde tedavisi sonlandırılmıştı.

İstenmeyen olay/yan etki nedeniyle sekiz (%10,2), etkisizlik nedeniyle sekiz (%10,2), kendi isteğiyle iki (%2,6), ilaç kullanım uyumsuzluğu nedeniyle bir (%1,3) ve takiplerine gelmemesi nedeniyle dokuz (%11,5) hastanın tedavisi sona erdirilmişti (Tablo 2). Ortanca ilaç kesilme süresi 6 [ÇAA 12,75] aydı. İzlem süresince hiperlipidemi tedavi ihtiyacı olan beş (%6,4) hasta oldu. Tofasitinib kullanan hastaların 36 aylık izlemdeki ortalama DAS28-CRP, SDAI, ESH ve CRP değerleri Şekil 1’de gösterildi.

Tofasitinib kullanımı devam edenler ile ilaç kullanımı sonlandırılmış olan hastaların özellikleri karşılaştırıldı. Tofasitinib kesilen grupta başlangıç SDAI skorunun istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu görüldü (p=0,028). Diğer özellikler gruplar arasında benzerdi (Tablo 3).

İlaçta kalım hızları Kaplan-Meier sağkalım analizi ile değerlendirildi. Tofasitinib ile beraber kHMEİ kullanımı, önceki biyolojik kullanımı, sigara kullanımı, cinsiyet, tofasitinib başlanma yaşı, hastalık süresi, seropozitiflik ve SDAI seviyesinin ilaç kesilmesi üzerine etkisi hesaplandı, sadece monoterapi olarak tofasitinib kullananlarda ilaçta kalımın istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha yüksek olduğu saptandı (p=0,012) (Şekil 2).

Tartışma

RA tedavisinde MTX, LEF, SLZ ve hidroksiklorokin başlıca kHMEİ grubunu oluşturmaktadır. Ülkemiz sağlıkta uygulamalar tebliğine göre, hastalarda biri MTX olmak üzere en az üç farklı kHMEİ, en az üçer ay kullanılmış olmasına rağmen hastalık aktivitesi kontrol altına alınamıyorsa, bu hastalara hedefe yönelik sentetik HMEİ (tofasitinib) ya da biyolojik HMEİ (adalimumab, etanercept, sertolizumab, golimumab, infliksimab, ritüksimab, abatacept) kullanılmasına izin verilmektedir. Tofasitinib bir janus kinaz inhibitörüdür ve yüksek aktiviteye sahip RA hastalarında tedavide kullanılmaktadır (3). Biz bu çalışmada kendi merkezimizde tofasitinib tedavisi vermiş olduğumuz hastaların genel özelliklerini, tedavide kalım oranlarını, tedavide kalımlarını etkileyen faktörleri belirlemeyi amaçlamıştık.

Hastalarımızın genel özelliklerine baktığımızda %46,2 hastanın daha önceden biyolojik HMEİ tedavisi aldığını gördük. Bu oranın yüksekliğinin başlıca nedeni RA tedavisinde günümüzün gelişmiş ilaç teknolojisine rağmen remisyon oranlarının düşük olmasıdır (8). Daha önce gelişmiş tedaviler alıp remisyona girmemiş hastalarda alternatif bir tedavi seçeneği olarak tofasitinib kullanılması bu oranın yüksekliğini açıklayabilir.

Biyolojik tedavi sonrası remisyona girmeyen hastalarda tedavi stratejisinin belirlenmesi önemli bir konuyu oluşturmaktadır. Hem anti-tümör nekroz faktör (TNF) hem de anti-TNF olmayan biyolojik HMEİ tedavisi alan hastalarda tofasitinibin etkin olduğu randomize kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir (9,10). Elde ettiğimiz verilerde gördük ki; tofasitinib tedavisi devam edilmemiş olan hastalar ile tedavisi devam eden hastaları kıyasladığımızda önceden biyolojik tedavi alma oranları benzerdi. Ayrıca tofasitinib tedavisinde sağ kalım oranlarını istatistiksel olarak değerlendirdiğimizde daha önceden biyolojik tedavi alımının ilaçta kalım üzerine anlamlı etkisi olmadığını gördük.

ORAL Solo klinik çalışmasında tofasitinib monoterapisinin en az bir kHMEİ tedavisine dirençli hastalarda semptomları düzeltmede ve fiziksel fonksiyonu iyileştirmede etkin olduğu gösterilmiştir (11). Ayrıca ORAL Strategy çalışmasında MTX tedavisine dirençli hastalarda, tofasitinib monoterapisi, tofasitinib + MTX ve MTX + adalimumab kombine tedavileri ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, tofasitinib + MTX tedavisinin adalimumab + MTX tedavisinden istatistiksel olarak etkinlikte aşağı kalır olmadığı gösterilmiş, aynı sonuç tofasitinib monoterapisi için ortaya konamamıştır, fakat remisyona giren hastaların sayısal değerlerine bakıldığında monoterapinin de etkin olduğu görülmüştür (3). Bizim çalışmamızda tofasitinib başlanan hastaların izlemde 28’inin (%35,9) tofasitinib monoterapisi ile takip edildiğini gördük. Kaplan-Meier analizinde de monoterapi tofasitinib kullanan hastaların ilaçta kalımının daha fazla olduğunu tespit ettik (p=0.012) (Şekil 2). kHMEİ ve biyolojik/hedefe yönelik sentetik ilaçları kombine kullanan ve izlemde sürekli remisyon sağlanabilen hastalarda, hastaların ilaçlarını azaltmak klinik pratikte uygulanan bir yöntemdir. İlaç azaltılmasında, genellikle önce biyolojik ya da hedefe yönelik sentetik ilaçlarının azaltılması ya da kullanım aralıklarının açılması tavsiye edilmektedir (2). Fakat kHMEİ tedavisi altındaki hastalar bu ilaçlara bağlı istenmeyen etkiler nedeniyle ilaçları bırakma eğiliminde olabilmekteler. Bu yüzden klinik pratikte kHMEİ’nin daha önce sonlandırılması sık görülebilmektedir. Bizim hastalarımızda da izlemde kombine tedavi altında remisyonda olan hastalarda öncelikle kHMEİ’ nın sonlandırıldığını gördük. Tedaviye iyi yanıt alınan hastalarda kHMEİ kesilerek tofasitinib monoterapisiyle devam edilmesi, Kaplan-Meier analizinde monoterapi alan hastaların ilaçta kalım oranlarının daha fazla olmasını açıklamaktadır.

Tofasitinib tedavisinin etkinliği, yan etki sıklığı ve hastaların toleransı birçok uzun dönem çalışmasında araştırılmıştır. Biyolojik HMEİ ile karşılaştırıldığında tofasitinib kullanan hastaların ilaca karşı toleranslarının benzer olduğu görülmüştür (12,13). Uzun dönem takiplerde nazofarinjit (%19,1), üst solunum yolu enfeksiyonları (%17,9), bronşit (%12,6) ve üriner sistem enfeksiyonları (%12,5) sıklıkla ortaya çıkabilen enfeksiyonlardır (12). Daha az sıklıkla ortaya çıkan ciddi olmayan yan etkiler arasında baş ağrısı (%4,5), diyare (%2,6) ve bulantı (%2,8) yer almaktadır (14). Bizim çalışmamızda hastaların tedavisi sırasında ortaya çıkan yan etkiler irdelenmemiştir. Fakat tedaviyi sonlandırma nedenleri ortaya konmaya çalışılmıştır. Tofasitinib tedavisi sonlandırma nedenlerinin araştırıldığı bir uzun dönem izlem çalışmasında; 2 yıl sonunda ilaçta kalım %75, 7,5 yıl sonunda %49,4 olarak tespit edilmiştir. Hastaların %47,2’sinde yan etkiler ve %7,1’inde etkinlik kaybı nedeniyle ilaçların kesilmiş olduğu ortaya konmuştur. Yan etkiye bağlı ilaç bırakma nedenleri başlıca; %39,9 enfeksiyonlar, %19,1 laboratuvar anormallikleri, %15,4 benign ya da malign neoplaziler, %10,1 çalışmaya devam etmek istemeyen hastalar oluşturmaktadır (15). Bu çalışmada etkinlik kaybı oranı %7,1 olarak saptanmıştır, biyolojik HMEİ kullanan RA hastalarında tedavi yanıtsızlığı %8-23 arasında olabilmektedir (16-19). Bizim hasta serimizde 28 (%35,9) hastanın tedavisi sonlandırılmıştı (Tablo 2). Takipten çıkma nedeniyle %11,5, yan etkiler nedeniyle %10,2, etkinlik kaybı nedeniyle %10,2 ve hastanın kendi isteğiyle %2,6 hastada tedavi sonlandırıldı. Bizim verilerimizde %10,2 olan etkinlik kaybı oranı biyolojik HMEİ tedavisi alan RA hastalarında beklenen değerler arasındaydı.

RA hastalarında biyolojik HMEİ kullanımının sonlandırılmasını öngördüren durumlar arasında kHMEİ kullanımı eksikliği, kadın cinsiyet, uzun hastalık süresi, birlikte glukokortikoid kullanımı olduğu önceki çalışmalarda gösterilmiştir (20). Tofasitinibte ilaçta kalımın araştırıldığı bir çalışmada, RF negatifliği, CCP negatifliği, TNF inhibitör tedavisine direnç, hipertansiyon ve diabetes mellitus varlığı gibi etmenler tofasitinib tedavisinin sonlandırılması ile ilişkili nedenler arasında yer almıştır (15). Çalışmamızda, tedavisi sonlandırılmış hastalar ile tedavisi devam eden hastaları karşılaştırdığımızda hastalık süresi, önceden biyolojik HMEİ kullanımı, RF pozitifliği, CCP pozitifliği, sigara kullanımı, bazal CRP ya da ESH gibi etmenlerin iki grup arasından benzer olduğunu gördük. Sadece başlangıç SDAI değerlerinin tedavi devam eden grupta istatistiksel olarak anlamlı düşük olduğunu saptadık (p=0,028) (Tablo 3). Tofasitinib tedavisi uzun dönem verilerinin artması, ilaçta sağ kalımı etkileyen faktörlerin belirlenebilmesine ışık tutacaktır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın retrospektif bir olgu seri çalışması olması, hasta sayısının göreceli olarak az olması, izlem süresinin kısa olması gibi kısıtlayıcı yönleri bulunmakla beraber, Türkiye’ de RA hastalarında tofasitinib deneyimine ait verileri göstermesi gibi güçlü bir yönü de mevcuttur.

Sonuç

Sonuç olarak RA tedavisinde kHMEİ ile remisyona giremeyen hastalarda, kHMEİ ile birlikte ya da monoterapi olarak tofasitinib etkili bir tedavi ajanı olarak düşünülebilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamız için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (Karar No: İ3-84-19).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma olduğu için hasta onamı ihtiyacı olmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.A., G.K., T.M.T., Dizayn: M.E.Y., D.Ş.E., M.T., Veri Toplama veya İşleme: M.E.Y., D.Ş.E., S.S., A.B.K.D., Analiz veya Yorumlama: M.E.Y., M.T., Literatür Arama: M.E.Y., E.G.A.G., M.L.Y., Yazan: M.E.Y.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.