ÖZET

Pulmoner tromboemboli (PTE), yüksek morbidite ve mortaliteye sahiptir. Masif ve submasif PTE’nin tanınması tedavinin yönlendirilmesi için önemlidir. İntrinsikoid defleksiyon zamanı, QRS kompleksinin başlangıcından R dalgası pikine kadar geçen süreyi ifade eder ve endokarddan epikarda olan iletinin yayılmasına karşılık gelir. Akut PTE tanısı ve ciddiyetinin sınıflandırılmasında henüz kullanılmamıştır. Bu çalışmada, intrinsikoid defleksiyon zamanın (İDZ) akut PTE tanısı ve ciddiyetinin sınıflandırılmasında kullanımı araştırılmıştır.

Bu çalışmaya Ocak 2012 ile Ocak 2017 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Hastanesi’ne akut pulmoner embolizm ön tanısı ile başvurmuş 89 hasta retrospektif olarak alındı. Otuz (%33,7) hastada pulmoner emboli yoktu, 30 (%33,7) hastada anjiyografik olarak masif olmayan ve 29 (%32,6) hastada masif pulmoner emboli vardı. Klinik ciddiyet olarak 22 (%24,7) hafif pulmoner emboli, 31 (%34,8) submasif pulmoner emboli ve 6 (%6,7) masif pulmoner emboli vardı. On iki derivasyonlu elektrokardiyografide (EKG) V1, V2 ve VR’de İDZ emboli grubu ile olmayanlar arasında ve pulmoner emboli şiddetine göre karşılaştırıldı. İDZ ile klinik, ekokardiyografik ve biyokimyasal parametreler korele edildi.

PTE olmayan gruba göre, pulmoner emboli olan hastalarda, anjiyografik olarak masif ve non-masif PTE grubunda ve klinik olarak masif ve submasif gruplarında V2 derivasyonunda İDZ anlamlı şekilde daha uzundu. Korelasyon analizlerinde V2 İDZ, PTE varlığı, anjiyografik ve klinik ciddiyet, sağ ventrikül sistolik fonksiyonu ve sağ dal bloğu ile anlamlı ilişkiliydi.

EKG’de V2 derivasyonunda uzamış İDZ PTE varlığı, sağ ventrikül disfonksiyonu, masif ve submasif PTE’nin göstergesidir. Bu parametrenin prospektif ve daha fazla sayıda hasta içeren çalışmalarla incelenmesi gereklidir.

Giriş

Pulmoner tromboemboli (PTE) yüksek morbidite ve mortaliteye sahip bir hastalıktır (1,2). Geç dönemde pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül (RV) yetersizliğine yol açması (3) dışında erken dönemde mortalite de önemli bir sorundur (4). Erken dönem mortaliteyi belirlemede RV disfonksiyonunun önemi daha önceden bildirilmiştir (5). Buna göre, klinik olarak masif pulmoner emboli, RV debisinin ani düşüşü ile birlikte persistan hipotansiyon ve/veya bradikardi birlikte senkop ya da ani kardiyovasküler arrest şeklinde kendini belli eder. Submasif PTE ise persistan hipotansiyon ve şok, ölüm olmaksızın RV sistolik disfonksiyonu, dilatasyonu ya da her ikisinin birlikte olduğu “RV zorlanması (strain)” durumunu ifade eder. Bu iki durumun da tanınması tedavinin yönlendirilmesi için önemlidir, çünkü ilkinde kesin ve ikincisinde tartışmalı fibrinolitik endikasyonu mevcuttur. Bu nedenle, bu durumların tanınması önemlidir. Bu durumların tanınmasında klinik başvuru, öykü ve fizik muayene yanında elektrokardiyografi (EKG), ekokardiyografi (EKO) ve troponin 1 ve beyin natriüretik peptidi gibi kardiyak hasar belirteçlerinden yararlanılır. Bunlardan en sık kullanılan ve karar verdirici olanı EKO olup RV dilatasyonu, sistolik disfonksiyonu ve pulmoner hipertansiyon gelişimi önemli kriterlerdir. Ne var ki, acil serviste, özellikle de gece şartlarında EKO inceleme her zaman mümkün olmamaktadır. Masif ve submasif PTE ayrımı için varolan elektrokardiyografik bulguların duyarlılık ve özgüllükleri düşüktür. Bu nedenle, acil servis şartlarında kullanılabilecek yeni elektrokardiyografik parametrelere ihtiyaç vardır. İntrinsikoid defleksiyon zamanı (R dalgası pik zamanı) (İDZ), QRS’in başlangıcından R dalgası pikine kadar geçen süreyi ifade eder ve endokarddan epikarda olan iletinin yayılmasına karşılık gelir. Miyokardiyal hipertrofi, disfonksiyon, iletim yavaşlaması ve dal bloklarında uzadığı gösterilmiştir (6-8). Pulmoner hipertansiyon sonucu RV hipertrofisinde uzadığı saptanan bu parametre akut pulmoner emboli tanısı ve ciddiyetinin sınıflandırılmasında kullanılmamıştır. Biz bu çalışmada, görece kolay ölçülen bir parametre olan İDZ’nin acile başvuran hastalarda akut pulmoner emboli tanısı ve ciddiyetinin sınıflandırılmasında kullanımını amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylanmış (proje no: KA17/254) ve Başkent Üniversitesi Araştırma Fonu’nca desteklenmiştir. Bu çalışma için Ocak 2012 ile Ocak 2017 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi acil servisine göğüs veya yan ağrısı, dispne, hemoptizi, senkop, genel durum bozukluğu vb. şikayetleri ile başvuran ve akut pulmoner embolizm ön tanısı ile pulmoner bilgisayarlı tomografi (BT) anjiyografi yapılmış, fibrinolitik tedavi verilmeden transtorasik EKO’ları yapılmış ve acil servise başvuru anında troponin 1 düzeyleri görülen hastalar retrospektif dosya tarama ve elektronik kayıtların taranması yoluyla dahil edildi. Dışlanma kriterleri yaş <18 yıl, hastanın elektrokardiyogramın olmaması ya da kötü kalitede olması, ekokardiyografik inceleme hiç yapılmamış ya da eksik veri olması, troponin değerlerinin olmaması olarak belirlendi. Bu kriterlerin uygulanmasını takiben kriterleri karşılayan toplam 89 hasta çalışmaya dahil edildi. Bunların toplam 30 adedinde pulmoner BT anjiyografide pulmoner emboli yoktu, kalan 60 hastanın 30’unda anjiyografik olarak masif olmayan (non-masif) ve diğer 29’unda anjiyografik olarak masif pulmoner emboli vardı. Pulmoner emboli grubu kendi içinde klinik, laboratuvar ve EKO bulgularla hemodinamik non-masif, submasif ve masif olarak 3 gruba ayrıldı. Masif PTE, akut PTE ile birlikte süreğen hipotansiyon (PTE’ye bağlı olduğu kesin olmak kaydıyla, en az 15 dakika süreyle ya da inotropik destek gerektirecek şekilde sistolik kan basıncı <90 mmHg olması, nabız alınamaması, ya da persistan ciddi bradikardi (kalp hızı <40/dakika) ile birlikte şokun ise semptom ve bulguları olması olarak tanımlandı. Submasif PTE ise sistemik hipotansiyon olmadan, ancak RV disfonksiyonu (transtorasik EKO’da apikal dört boşluk görüntüde RV dilatasyonu apikal dört boşluktan bazal RV çapı >41 mm) ve/veya RV sistolik disfonksiyonu [triküspit anüler düzlem sistolik hareketi- (TAPSE) <17 mm] ve/veya yeni tam veya inkomplet sağ dal bloğu, anteropseptal ST elevasyonu ya da depresyonu ya da anteroseptal T inversiyonu ya da miyokard nekrozu (başvuru sırasında troponin 1 elevasyonu) olması olarak değerlendirildi. Diğer olgular hafif PTE olguları olarak adlandırıldı.

Elektrokardiyografik Parametreler

Tüm hastaların acil serviste çekilen standard 12-derivasyonlu EKG’leri (25 mm/saniye süpürme hızı, voltaj 10 mm/mV, low-pass filtre 0,05-20 Hz ve high-pass filtre 150 Hz) incelemeye alındı. Tüm EKG’ler iki bağımsız gözlemci (O.Ç., S.K.) tarafından büyüteç kullanılarak incelendi ve iki gözlemci arasında ölçümlerde anlaşmazlık olması durumunda üçüncü bir gözlemci (K.Y.) tarafından bir inceleme daha yapıldı. İncelenen elektrokardiyografik parametreler, RV gören prekordiyal derivasyonlar olan V1 ve V2’de ve RV çıkımyolu ve septumun bazal kısmını gören (9) augmente ekstremite derivasyonu aVR’de İDZ (QRS başlangıcından R pikine kadar geçen süre) idi ve yüzey EKG’de V1, V2 ve aVR derivasyonlarında QRS kompleksi bileşenlerinden birisi R dalgası (qR, rsR’, monofazik R, qRs vb.) olan hastalarda QRS kompleksinin başından R dalga pikine kadar olan süre olarak milisaniye (ms) cinsinden ölçüldü (Şekil 1).

İstatistiksel Analiz

Çalışma verileri IBM SPSS v. 21.0 yazılımı ile analiz edildi. Çalışma verilerinden kantitatif olanların dağılım Kolmogorov-Smirnov testi ile test edildi. Normal dağılan kantitatif veriler ortalama ± standart sapma ile ifade edilirken normal dağılım göstermeyen kantitatif veriler ortanca (çeyrekler arası aralık-interkuartil aralık) olarak ifade edildiler. Elektrokardiyografik parametreler PTE ve kontrol grubu arasında, BT anjiyografik PTE ciddiyet grupları (normal, non-masif PTE, masif PTE) arasında ve hemodinamik PTE ciddiyet grupları (normal, hemodinamik olarak önemsiz PTE, submasif PTE ve masif PTE) arasında yapıldı. Normal dağılan kantitatif verilerin analizinde, iki bağımsız grup arasında karşılaştırmalarda Student’s t-testi, ikiden fazla grup arasında yapılan karşılaştırmalarda Tukey’in post-hoc analizini içeren tek yönlü varyans analizi (One-Way ANOVA) kullanıldı. Normal dağılmayan kantitatif verilerin iki grup arasında karşılaştırmasında Mann-Whitney U testi; ikiden fazla grup arasındaki karşılaştırmalarında Kruskal-Wallis testi ve anlamlı çiftlerin belirlenmesi için ikili grupların Mann-Whitney U testi kullanıldı. Korelasyon analizleri Pearson ve Spearman korelasyon analizleri kullanılarak yapıldı. Tüm karşılaştırmalarda istatistiksel anlamlılık derecesi p<0,05 olarak belirlendi.

Bulgular

Toplamda 89 hasta son analize dahil edildiler. Toplamda 30 (%33,7) hastada BT anjiyografide PTE yokken, 30 (%33,7) hastada BT ile submasif PTE ve 29 (%32,6) hastada masif PTE mevcuttu. Klinik ciddiyet bakımından 30 (%33,7) hastada PTE yoktu, 22 (%24,7) hastada hafif PTE, 31 (% 34,8) hastada submasif PTE ve 6 (%6,7) hastada masif PTE vardı. Masif pulmoner emboli ile gelen hastaların tamamı acile senkop ve sonrasında hipotansiyon ve şok bulguları ile yatırılmış ve yoğun bakım servisine yatırılmıştı. PTE saptanmayan 30 hastanın acil servis tanıları 14 (%46,7) hastada pnömoni, 8 (%26,7) hastada plörezi/plevral efüzyon, 4 (%13,3) hastada patoloji yok, 2 (%6,6) hastada diğer tanılar ve 1 (%3,3) hastada akciğer kanseri idi. PTE etiyolojisi 15 (%25,4) hastada saptanmıştı. PTE etiyolojilerinden 10 (%16,9) adedi postoperatif erken dönem (1 aylık süre), 1 (%0,02) adedi yolculuk sonrası ve 4 (%6,8) adedi genetik nedenlere bağlı olup rekürren PTE şeklinde olmuştu. Toplam 7 (%8,9) hasta indeks hospitalizasyon sırasında öldü. Ölen hastaların 4’ünün submasif PTE’si, 2’sinin hafif PTE’si varken 1’inin PTE’si yoktu. PTE olan ve olmayan grupların demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de ve elektrokardiyografik, biyokimyasal ve EKO özellikleri Tablo 2’de verilmiştir. Hastaların 81’inde (%91,0) V1’de R dalgası, 48’inde (%53,9) V2’de R dalgası ve 42’sinde (%47,2) aVR’de R dalgası mevcuttu; V2’de diğer iki derivasyona oranla anlamlı oranda daha fazla sayıda hastada R dalgası vardı (p<0,05). PTE olmayan hastalara göre, PTE hastalarında V2 derivasyonunda anlamlı oranda daha uzun İDZ tespit edilirken V1 ve avR derivasyonlarında fark yoktu (V2 İDZ için sırasıyla 27,7 (11,6) ms ve 36,6 (17,6) ms; p<0,05) (Tablo 3). Anjiyografik ciddiyet grupları karşılaştırıldığında masif ve non-masif PTE grubunda V2’de İDZ PTE olmayan gruba göre anlamlı olarak uzamıştı ancak kendi aralarında fark yoktu [masif PTE V2 İDZ 35 (37,5) ms; non-masif PTE V2 İDZ 40 (30) ms; PTE olmayan grupta V2 İDZ 20 (31,5) ms; masif ve non-masif PTE gruplarında PTE olmayan gruba karşı p<0,05], ancak V1 ve aVR’de gruplar arası farklılık yoktu (Tablo 4). Klinik PTE ciddiyeti grupları arasında yapılan karşılaştırmada ise masif ve submasif gruplarının PTE olmayan gruba göre ve masif PTE grubunun hafif PTE grubuna karşı anlamlı şekilde daha uzun V2 İDZ’sine sahip oldukları, ancak masif ve submasif ve submasif ve hafif PTE grupları arasında anlamlı farklılık olmadığı görüldü (PTE olmayan grupta V2 İDZ 20±31,5 ms, hafif PTE grubunda 30±7,5 ms, submasif PTE grubunda 42,5±45 ms ve masif PTE grubunda 50±17,5 ms; masif grupta PTE olmayan ve hafif PTE gruplarına karşı ve submasif grupta PTE olmayan gruba karşı p<0,05) (Tablo 5). Sağ dal bloklu hastalar çıkarıldığında V2 İDZ’nin masif ve submasif PTE’de PTE olmayan göre anlamlı uzamış olduğu (masif PTE’de V2 İDZ 46±14,5 ms ve submasif grupta 38,5±8,5, kontroller V2 İDZ 18±22,5; kontrollere göre sırasıyla p=0,046 ve 0,019), masif PTE grubunun hafif PTE grubuna göre anlamlı V2 İDZ uzaması gösterdiği (sırasıyla V2 İDZ 46±14,5 ms ve hafif PTE grubunda V2 İDZ 25±14,5 ms p=0,048), ancak masif ve submasif grupların kendi içlerinde farklılık göstermediği (masif grupta V2 İDZ 46±14,5 ms ve submasif grupta V2 iDZ 38,5±8,5; p>0,05) tespit edildi. Korelasyon analizlerinde V2 İDZ’nin PTE varlığı (r=0,282; p<0,05), anjiyografik (r=0,291; p<0,05) ve klinik (r=0,363; p<0,01) ciddiyet, RV TAPSE (r=-0,242; p<0,05) ve sağ dal bloğu varlığı (r=0,389; p<0,01) ile anlamlı ilişkili olduğu, buna karşılık hastane içi ölüm, sistolik pulmoner arter basıncı, apikal dört boşluktan bakılan RV bazal çapı, triküspit yetersizlik derecesi ile anlamlı şekilde korele olmadığı görüldü (Tablo 6).

Tartışma

Acil serviste PTE’de gerek tanının doğru konulması, gerekse de submasif ve masif PTE olgularının atlanmaması hayati önemdedir. Tanının atlanması tedavinin tümden atanmasına yol açtığı gibi, ciddiyetin yanlış değerlendirilmesi de yetersiz tedavi verilmesine ve fibrinolitik tedavinin atlanmasına yol açabilir. Bu bakımdan, bu hastaların hikaye, fizik muayene, EKG, kardiyak biomarkerler, kan gazı, D-dimer, BT anjiyografi ve transtorasik EKO gibi çok çeşitli tanı yöntemleri ile değerlendirilmesi gerekir. Ne var ki, acil serviste hasta yoğunluğu ve zaman kısıtlılığı gibi nedenlerle tümünün yapılamaması, özellikle EKO gecikmesi tanı ve tedavisinde gecikmelere yol açmaktadır. Çalışmamız, PTE ile uyumlu semptom ve bulgularla başvuran hastalarda 12 derivasyonlu EKG’de bakılan İDZ’nin pulmoner embolizm tanı ve ciddiyetinin değerlendirilmesinde kullanılabileceğini göstermiştir. V2 derivasyonunda bakılan İDZ hem PTE’li hastalarda kontrollere göre, hem de submasif ve masif PTE’li hastalarda hafif PTE’lilere oranla anlamlı şekilde daha uzundu. Çalışmamızda V1 derivasyonunda ve aVR’de İDZ zamanının kontroller ve PTE ciddiyetleri arasında farklı olmadığını saptadık. Bunun nedeni bu iki derivasyonda V2’ye göre anlamlı oranda daha az dominant R dalgası olması olabilir. Bu nedenle, hastada ciddi RV hipertrofisi olmadan V1 derivasyonunda dominant R dalgası olmayabileceği ve bu nedenle V1 derivasyonunun RV İDZ değerlendirmesi için uygun olmayabileceği sonucu çıkarılabilir. İDZ, endokardiyumdan epikardiyuma iletinin yayılması sırasında geçen zamanı temsil etmektedir ve ince duvarlı RV için bu rakamın düşük olması beklenir (<35 ms) (6). Beklendiği üzere, ventrikül kalınlığını artıran durumlar, özellikle ventrikül hipertrofisi, İDZ’nin artışıyla sonuçlanır. Bunun dışında, dal ve şube blokları da İDZ’nin artışı ile sonuçlanır. İDZ’nin ventrikül disfonksiyonunda uzadığına dair veriler sınırlıdır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada İDZ’nin miyokardiyal disfonksiyon ile ilişkili olduğu ve KY gelişimini tahmin ettiği ve ayrıca ani ölümü öngörebildiği gösterilmiştir (7,8). Yakın zamanda, CRT implante edilen hastalarda sol ventrikül tersine yeniden biçimlenmesini tahmin etmede kulllanılmıştır (10). RV disfonksiyonunda İDZ’nin kullanımına dair şu ana kadar bir çalışmaya rastlanmamıştır. RV disfonksiyonu ile elektriksel uyarının endokardiyumdan epikardiyuma iletilmesinin gecikeceği hipotezi üzerine çalışmamızı yaptık. Disfonksiyone miyokardiyumda iletimin yavaşlayabildiği gösterilmiştir (11,12). Dal bloklarının da İDZ’yi etkileyebileceği gösterilmiştir. Ayrıca, PTE’de inkomplet ve komplet RBB gelişimi RV disfonksiyonu göstergesidir. Bu nedenle, PTE’de V2’de İDZ uzaması hem miyokardiyal disfonksiyonun kendisinden hem de dal bloğundan olabilir. Marcus ve ark. (13) RV disfonksiyonu ve iletim gecikmesinin interventriküler septumun sola bombeleşmesine ve sol ventrikül doluşunun ve atım hacminin bozulmasına yol açtığını bildirmişlerdir. Vonk-Noordegraaf ve ark. (14) ve López-Candales ve ark. (15), disfonksiyonu RV’de RV pik kasılmasının geciktiğini ve sol ventrikül doluşunu kısıtladığını belirtmişlerdir. Çalışmamızda sağ dal bloklu ve hastalar da mevcuttu. Yaptığımız analizde, bunlar çıkarılsa bile İDZ’nin ciddi PTE’de sınırda anlamlı da olsa daha uzun olduğunu gösterdik. Bu da, İDZ’nin yalnızca dal bloğuna bağlı değil, bu olmaksızın da miyokardiyal disfonksiyon sonucu uzuyor olabileceğini göstermektedir. Buna ek olarak, bazı PTE hastalarının önceden PTE hikayesinin olması da, bu PTE episodlarına bağlı RV hipertrofisi sonucu İDZ’nin uzamış olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmamızda İDZ’nin PHT tanı ve ciddiyeti ile ciddi anlamlı korele olduğunu gördük. Bu da, bu parametrenin, acil serviste hastaların ilk değerlendirmesinde kullanılabileceğini göstermektedir. EKG, acil serviste tüm hastalara süratle uygulanabilen bir tetkik olup maliyeti düşüktür ve hastaya ilave bir morbidite riski getirmez. Daha önceki çalışmalarda her ne kadar EKG’nin PTE tanısındaki duyarlılık ve özgüllüğü düşük olsa da, bizim çalışmamızda İDZ’nin bu açıdan umut vaat ettiği gösterilmiştir. Bu konuda prospektif, sağkalım analizi yapılan randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. Çalışmamızda PTE olmayan hastalarda pulmoner arter basıncı >45 mm Hg olup yüksekti ve PTE olan hastalarla arasında anlamlı farklılık yoktu. Bunun sebebinin, hastalardan, kliniği PTE ile uyumlu olanların ve EKO’da pulmoner basıncı yüksek olanların BT anjiyografiye yönlendirilmiş olup bu nedenle hatırı sayılır bir oranda non-PTE hastasının da pulmoner basınçlarının yüksek olması olasıdır. PTE olmayan hastaların pulmoner arter basınçları yüksekken RV sistolik işlevlerinin bozuk olmamasının nedeninin, akut RV basınç yüklenmesinin ani afterload mismatch yaparak akut RV strain, dilatasyon ve stunning (aptallaşma) yapması olduğu düşünülmüştür. Buna karşılık, PTE olmayan hastalarda diğer sebeplere bağlı görece yavaş gelişen pulmoner hipertansiyonun RV sistolik işlevlerinin görece korunmasına ve kompansatuvar hipertrofi yoluyla dilatasyonun sınırlanmasına yol açması olasıdır. Son olarak, EKO ile ölçülen pulmoner arter basınçlarının görüntü kalitesi, TY jeti, sağ atriyal basınç hesaplaması gibi çeşitli handikapları olduğu göz önüne alınmalıdır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları vardır. Bunlarda birincisi çalışmanın retrospektif olmasıdır. İkinci kısıtlılık, görece az sayıdaki hasta sayısıdır. Bunun nedeni, EKG, troponin I ve EKO verileri tam olan hastaların seçilmiş olması ve bu nedenle dışlama kriterlerine çok sayıda hastanın takılmış olmasıdır. Bir başka kısıtlılık hastaların hastane içi ve uzun dönemli EKG takiplerinin olmayışıdır. Bu nedenle, tedavi sonrası çalışma parametresinde meydana gelen değişim belgelenememiştir. Çalışmanın güçlü yanı ise, kontrol hastaları olarak benzer şikayetlerle acile gelen ve benzer tanı sürecinden geçmiş hastalardan BT anjiyografisi normal olan hastaların seçilmiş olmasıdır. Bu da, kontrollerin de benzer klinik başvuru özelliklerine sahip olmalarını beraberinde getirmiş ve klinik yönden çalışma gruplarının daha homojen olmasına yol açmıştır.

Sonuç

Acil Servise PTE ile uyumlu belirti ve semptomlarla başvuran hastalarda, başvuru EKG’sinde V2 derivasyonunda uzamış İDZ PTE varlığı, RV disfonksiyonu, masif ve submasif PTE’nin göstergesidir. Bu parametrenin prospektif ve daha fazla sayıda hasta içeren çalışmalarla ileri incelenmesi gereklidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (proje no: KA17/254).

Hasta Onayı: Çalışma retrospektif olup, dosya ve veri taramasını içerdiğinden, hasta onamı aranmamıştır.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: O.Ç., S.K., Konsept: O.Ç., Dizayn: O.Ç., Veri Toplama veya İşleme: O.Ç., S.K., K.C.Y., E.K., Analiz veya Yorumlama: O.Ç., İ.H.M., Literatür Arama: O.Ç., S.K., K.C.Y., E.K., İ.H.M., Yazan: O.Ç., S.K., K.C.Y., E.K., İ.H.M.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında çıkar çatışması yoktur.

Finansal Destek: Bu Çalışma Başkent Üniversitesi Araştırma Fonu’nca desteklenmiştir.