ÖZET

Amaç:

Meme başı adenomu, meme başında erozyon ve kanlı meme başı akıntısı ile prezente olan, klinikte Paget hastalığı şüphesine yol açan, histopatolojik olarak kompleks bir morfolojik paternin izlenmesi nedeniyle tanı güçlüğü yaratan benign meme tümörüdür. Çalışmamızda nadir görülen bu tümörün histopatolojik ve immünhistokimyasal özelliklerinin irdelenmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem:

Bu amaçla Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı’nda 2005-2020 yılları arasında tanı almış 11 meme başı adenomu çalışmaya dahil edilmiştir. Klinik bilgilere hasta dosyalarından ulaşılmıştır. Tümörlerin histomorfolojik özellikleri ve immünhistokimyasal olarak p63, SMA, kaldesmon, ER ve CK5/6 immünhistokimyasal boyanma paternleri değerlendirilmiştir. Eşlik eden duktal karsinoma in situ veya invaziv karsinom oranları kaydedilmiştir.

Bulgular:

Hastaların ortalama yaşı 44,1 yıl (minimum: 25, maksimum: 59) olarak saptanmış ve tümünün kadın cinsiyette olduğu gözlenmiştir. Klinik olarak kanlı, seröz meme başı akıntısı, subareolar nodül ve palpabl kitle ile prezentasyon saptanmıştır. Ortalama tümör çapı 0,9 cm (minimum: 0,4 cm, maksimum: 1,2 cm) olarak ölçülmüştür. Büyüme paterni olarak sklerozan papillomatozis (%36,4), mikst (%36,4) ve papillomatozis (%27,2) paternleri gözlenmiştir. %36,4 oranında epidermiste erozyon saptanmıştır. %18,2 oranında florid hiperplazi alanlarında nekroz ve sitolojik atipi gözlenmiştir. %18,2 oranında memenin başka bir alanında eşlik eden invaziv duktal karsinoma, %9,1 oranında adenom içerisinde düşük nükleer dereceli duktal karsinoma in situ ve %9,1 oranında memenin başka bir alanında invaziv lobüler karsinoma saptanmıştır. İmmünhistokimyasal analizde tüm olgularda adenom alanlarında p63, SMA, kaldesmon ile myoepitelyal hücre varlığı, ER ile atipisiz duktal proliferasyonlarda beklenen heterojen pozitiflik saptanmış ve CK5/6 ile ekspresyon kaybı izlenmemiştir.

Sonuç:

Meme başı adenomları, klinik ve patolojik olarak malignite ayırıcı tanısı gerektiren nadir tümörlerdir. Ayrıca eş zamanlı veya sonrasında adenom içerisinde veya memede başka lokalizasyonda in situ veya invaziv meme karsinomunun gözlenebilmesi nedeniyle hastaların yakın klinik takibi yapılmalıdır.

Giriş

Meme başı adenomu laktiferöz duktuslardan köken alan, meme spesmenlerinin %1’inden azını oluşturan, benign bir meme tümörüdür. Meme başında erozyon ve kanlı meme başı akıntısı ile prezente olabilmesi nedeniyle klinik olarak malignite şüphesine yol açabilmektedir (1,2). Histopatolojik olarak da tümörün sıklıkla kompleks bir patern sergilemesi, özellikle küçük biyopsilerde tanı zorluğuna yol açabilmektedir. Bu nedenle çalışmamızda bu nadir görülen tümörün histopatolojik ve immünhistokimyasal özelliklerinin irdelenmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Bu amaçla Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı’nda 2005-2020 yılları arasında tanı almış 11 meme başı adenomu çalışmaya dahil edilmiştir. Klinik bilgilere hasta dosyalarından ulaşılmıştır. Spesmen olarak insizyonel biyopsi, eksizyonel biyopsi, lumpektomi ve mastektomi materyalleri çalışmaya alınmıştır. Tümörlerin makroskopik özellikleri patoloji raporlarından elde edilmiştir. Mikroskopik inceleme için hematoksilen eozin (HE) kesitler tekrar değerlendirilmiştir. HE kesitlerde tümör yüzeyinde erozyon varlığı, tümörün büyüme paterni, epitelyal hiperplazi gösteren duktuslarda nekroz, mitoz, sitolojik atipi varlığı, eşlik eden duktal karsinoma in situ veya invaziv karsinom varlığı incelenmiştir.

Büyüme Paternleri;

-Sklerozan adenozis paterni: Sklerotik stroma içerisinde sıkışmış, distorsiyone küçük asinüs proliferasyonu.

-Sklerozan papillomatozis paterni: Kollajen bantlar, elastozis, mikzoid değişikliklerin izlenebildiği belirgin stromal proliferasyon içerisinde papiller yapılar.

-Papillomatozis paterni: Büyük duktuslar içerisinde papiller yapılar ile karakterli, stromal proliferasyonun belirgin olmadığı patern.

-Mikst patern: Bu paternlerin karışık olarak izlenebildiği patern ile karakterlidir (1,3).

İmmünhistokimyasal analizde parafin bloklardan elde edilmiş 4 mikronluk kesitlerde Ventana otomatik boyama cihazı ile çalışılmış olan p63 (Ventana, klon: 4A4), düz kas aktini (SMA) (Cell marque, klon: 1A4), kalponin (Neomarkers, klon: CALP), ER (Neomarkers, klon: SP1) ve CK5/6 (Ventana, klon: D5-16B4) immünhistokimyasal boyaları retrospektif olarak değerlendirilmiştir. p63, SMA, kalponin boyaları ile lezyonu oluşturan duktus ve asinüsler etrafında myoepitelyal hücre varlığı araştırılmıştır. ER ve CK5/6 boyaları ile tümörde boyanmanın yaygınlığı ve kuvveti değerlendirilmiştir.

Bulgular

Klinik ve histopatolojik bulgular Tablo 1’de gösterilmiştir.

Klinik Bulgular: Hastaların ortalama yaşı 44,1 (minimum:25, maksimum:59) olarak saptanmış ve tümünün kadın cinsiyette olduğu gözlenmiştir. Hastaların klinik şikayet, mammografi ve ultrason incelemeleri sonucunda 3 tanesi (%27,3) kanlı meme başı akıntısı, 3 tanesi (%27,3) seröz meme başı akıntısı, 3 tanesi (%27,3) subareolar nodül ve 2 tanesi (%18,1) palpabl kitle ile prezente olmuştur.

Makroskopik Bulgular: İncelenen spesmenlerin 6 tanesi eksizyonel biyopsi, 2 tanesi lumpektomi, 2 tanesi mastektomi ve 1 tanesi insizyonel biyopsi materyalinden oluşmaktaydı. Ortalama tümör uzun çapı 0.9 cm (minimum:0,4 cm, maksimum:1,2 cm) olarak saptanmıştır.

Mikroskopik Bulgular: Tümörlerde büyüme paterni olarak en sık sklerozan papillomatozis (4 olgu) (%36,4) (Şekil 1a), mikst (4 olgu) (%36,4) (Şekil 1b) ve papillomatozis (3 olgu) (%27,2) (Şekil 1c) paternleri gözlenmiştir. Tümörlerin 4 tanesinde (%36,4) yüzeyde epidermisde erozyon saptanmıştır (Şekil 1d). Özellikle sklerozan papillomatozis olgularında florid duktal epitelyal hiperplazinin belirgin olduğu ve duktus lümenlerinde 2 olguda (%18,2) nekroz ve hafif sitolojik atipi bulunduğu dikkati çekmiştir (Şekil 1e). İki olguda (%18,2) memenin adenom dışı başka bir alanında eşlik eden grade 3 invaziv duktal karsinoma, 1 olguda (%9,1) adenom içerisinde düşük nükleer dereceli duktal karsinoma in situ ve 1 olguda memenin adenom dışı başka bir alanında eşlik eden (%9,1) grade 1 invaziv lobüler karsinoma saptanmıştır.

İmmünhistokimyasal Bulgular: İmmünhistokimyasal çalışma ile olguların hepsinde özellikle sklerotik, invazyon şüphesi yaratan alanlarda asinüs ve duktuslar etrafında myoepitelyal belirteçler (P63, SMA, kalponin) ile boyanma saptanmıştır (Şekil 2a,b,c). ER ve CK5/6 ile atipisiz intraduktal proliferasyonları destekleyecek şekilde lezyonel hücrelerde değişken derecelerde multifokal boyanmalar izlenmiş, CK5/6 ile ekspresyon kaybı saptanmamıştır (Şekil 2d,e).

Tartişma

Meme başı adenomu, nadir görülen, genellikle 4-5. dekatta ortaya çıkan benign bir epitelyal meme tümörüdür. Geçmişte “Meme başının papiller adenomu”, “Eroziv adenomatozis”, “Florid papillomatozis” “Meme başının papillomatozisi” gibi isimlendirmeler kullanılmakla birlikte, günümüzde bu isimlendirmelerin kullanılması önerilmemektedir (4).

Meme başında erozyon yapabilmesi nedeniyle, klinik olarak sıklıkla Paget hastalığını akla getirmektedir. Görülme yaşı ortalama 43 olmak üzere 20-87 yaşlar arasında görülebilmektedir. Bizim olgularımızın ortalama yaşı 44,1 idi (minimum:25, maksimum:59). Olguların %5’ten azını erkeklerin oluşturduğu bildirilmektedir (1,5). Çalışmamızda 11 olgumuzun hiçbiri erkek değildi.

Tümör genellikle 1 cm’nin altında, meme başının yüzeyel kısmında, sıklıkla epidermis ile ilişki halinde, düzensiz sınırlı nodül halinde izlenmektedir. Laktiferöz duktusun deriye açılma bölgesinde skuamöz epitelin yerini kolumnar epitelin alması durumunda sıklıkla kanama ve erozyon görülebilmektedir. Daha büyük kitleler meme başında distorsiyona yol açıp deriden protrude olabilmektedir (1). Bizim çalışmamızda da tümör uzun çapı ortalama 0.9 cm (minimum:0.4 cm, maksimum:1.2 cm) olarak saptanmıştır.

Histopatolojik olarak sklerozan adenozis, papillom ve duktal hiperplazi alanları izlenebilmektedir. Rosen ve Caicco’nun (3) tanımladığı gibi sklerozan papillomatozis paterni, papillomatozis paterni veya sklerozan adenozis paterni sıklıkla lezyonlar içerisinde değişen oranlarda mikst olarak görülebilmektedir (3). Çalışmamızda en sık olarak sklerozan papillomatozis ve mikst paternleri gözlemledik.

Meme başı adenomlarında lezyonun santral kısımlarında sklerotik stroma içerisinde sıkışmış asinüs ve duktuslar ile karakterli kompleks sklerozan lezyon/radial skar alanları gözlenebilmektedir (1,3,4). İnvaziv bir düşük dereceli karsinomdan ayırım yapabilmek için immünhistokimyasal çalışma ile p63, SMA, kalponin gibi myoepitelyal belirteçler ile bu asinüs ve duktuslar etrafında myoepitelyal hücre varlığını araştırmaya sıklıkla ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca çoğu olguda florid duktal epitelyal hiperplazi izlenmektedir. Bu florid hiperplazi alanlarında duktus lümenlerinde nekroz, çok belirgin olmamakla birlikte mitoz ve sitolojik atipi izlenebilmektedir. Bu nedenle düşük dereceli duktal karsinoma in situ şüphesine yol açmaktadır. Bu ayrımda histomorfolojik olarak duktusu dolduran hücrelerin monoton değil, heterojen olması, ayrıca immünhistokimyasal olarak ER ile duktal karsinoma in situdan farklı olarak diffüz, kuvvetli değil, heterojen boyanmaların olması ve CK5/6 ile ekspresyon kaybının izlenmemesi bizim olgularımızda olduğu gibi yardımcı olmaktadır.

Literatürde meme başı adenomu için olgu serileri ve olgu sunumları bildirilmektedir (Tablo 2) (2,3,5-16). İlk seri Bhagavan ve ark. (6) tarafından 1973 yılında 3 olgu ile yayınlanmıştır. Literatürdeki en geniş olgu serisi ise, 51 olgu ile Rosen ve Caicco (3) tarafından yayınlanmıştır. Bu seride 51 olgunun 9 tanesine (%18 oranında) kanserin eşlik ettiği bildirilmiştir (3). Ayrıca Jones ve Tavassoli (9) meme başı adenomu ile eş zamanlı karsinomu bulunan ve meme başı adenomu ile ortaya çıkan erozyon sayesinde tanı alan 5 meme karsinomu olgusu bildirmiştir (9). Ayrıca bu çalışmalar dışında da literatürde olgu sunumları şeklinde meme başı adenomu ile eş zamanlı veya sonrasında, farklı lokalizasyonlarda veya meme başı adenomu içerisinde invaziv ve intraduktal karsinoma gelişimi bildirilmektedir (11,13-15). Bizim çalışmamızda 11 olgunun 2 tanesine invaziv duktal, 1 tanesine invaziv lobüler karsinomun eşlik ettiğini saptadık. Bu olgularda invaziv karsinom ile meme başı adenomu ilişkisiz olarak izlenirken, 1 olguda meme başı adenomu içerisinde düşük nükleer dereceli duktal karsinoma in situ gelişimini saptadık.

Liau ve ark. (16) yaptıkları çalışmada, meme başı adenomlarında diğer benign proliferatif lezyonlarda olduğu gibi, aktive edici PIK3CA mutasyonlarının sık olduğunu saptamışlardır. Liau ve ark. (16) elde ettikleri bu sonucu, meme kanseri gelişiminde rolü olan PI3K/AKT yolağının daha erken meme lezyonlarında da aktive olduğu şeklinde yorumlamıştır.

Meme başı adenomları nadir görülmekle birlikte, klinik olarak hastaların seröz veya kanlı meme başı akıntısı ve meme başında erozyon ile prezente olması nedeniyle sıklıkla malignite şüphesi ile insizyonel deri biyopsileri veya eksizyonel biyopsiler ile incelenmektedir. Özellikle küçük, koter artefaktı içeren biyopsilerde histopatolojik olarak izlenen bu kompleks patern, fokal nekroz, seyrek mitoz ve hafif sitolojik atipi izlenebilmesi tanı güçlüğü yaratabilmektedir (1,4). Ayrıca klinik olarak Paget hastalığı ön tanısı ile gelen küçük bir insizyonel deri biyopsisinde eşlik edebilecek Toker hücre hiperplazisi, yanlışlıkla epidermise infiltre olan atipik epitelyal hücre şüphesine kolaylıkla neden olabilmektedir. Bu nedenle ayırıcı tanı yapabilmek için meme başı adenomlarında sıklıkla immünhistokimyasal çalışma gerekmektedir.

Sonuç

Meme başı adenomlarında yaklaşık %18 gibi yüksek oranlara ulaşan, eş zamanlı veya sonrasında ortaya çıkan invaziv veya intraduktal bir meme karsinomu görülebilmektedir. Bu nedenle bu olgularda mevcut lezyonun total ve ayrıntılı histopatolojik incelemesi yanısıra, memenin diğer alanlarının klinik ve radyolojik olarak iyi değerlendirilmesi ve olguların operasyon sonrası gelişebilecek diğer meme lezyonları açısından takibi önem taşımaktadır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamızda geriye dönük olarak mevcut örneklerin ve boyaların incelemesi yapıldığı için etik kurul onayı alınmamıştır.

Hasta Onayı: Çalışmamızda geriye dönük olarak mevcut örneklerin ve boyaların incelemesi yapıldığı için hasta onayı alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Veri Toplama veya İşleme: A.K., Analiz veya Yorumlama: A.K., S.D.S., Literatür Arama: A.K., Yazan: A.K., S.D.S.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Dabbs D. Breast Pathology. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier.; 2017.s. 330-339.

Ying S, Fang H, Qiao J. Erosive Adenomatosis of the Nipple: A Clinical Diagnostic Challenge. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020;13:587-590.

Rosen PP, Caicco JA. Florid papillomatosis of the nipple. A study of 51 patients, including nine with mammary carcinoma. Am J Surg Pathol. 1986;10:87-101.

Breast Tumours. Who Classification of Tumours Editorial Board..5th ed. Volume 2. Lyon: International Agency for Research on Cancer.; 2019. s. 182-183.

Diaz NM, Palmer JO, Wick MR. Erosive adenomatosis of the nipple: histology, immunohistology, and differential diagnosis. Mod Pathol 1992;5:179-184.

Bhagavan BS, Patchefsky A, Koss LG. Florid subareolar duct papillomatosis (nipple adenoma) and mammary carcinoma: report of three cases. Hum Pathol. 1973;4:289-295.

Brownstein MH, Phelps RG, Magnin PH. Papillary adenoma of the nipple: analysis of fifteen new cases. J Am Acad Dermatol. 1985;12:707-715.

Moulin G, Darbon P, Balme B, et al. Adénomatose érosive du mamelon. A propos de 10 cas avec étude immunohistochimique [Erosive adenomatosis of the nipple. Report of 10 cases with immunohistochemistry]. Ann Dermatol Venereol. 1990;117:537-545.

Jones MW, Tavassoli FA. Coexistence of nipple duct adenoma and breast carcinoma: a clinicopathologic study of five cases and review of the literature. Mod Pathol. 1995;8:633-636.

Yang GZ, Li J, Ding HY. [Nipple adenoma: report of 18 cases with review of literatures]. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2009;38:614-616.

DI Bonito M, Cantile M, Collina F, et al. Adenoma of the nipple: A clinicopathological report of 13 cases. Oncol Lett. 2014;7:1839-1842.

Fornage BD, Faroux MJ, Pluot M, et al. Nipple adenoma simulating carcinoma. Misleading clinical, mammographic, sonographic, and cytologic findings. J Ultrasound Med. 1991;10:55-57.

Abdulwaasey M, Tariq MU, Minhas K, et al. Invasive Breast Carcinoma Arising in a Nipple Adenoma After 15 Years: Report of a Rare Case and Literature Review. Cureus. 2020;12:e8586.

Wilsher MJ, Desai AJ, Pinder SE. Low-grade adenosquamous carcinoma arising in association with a nipple adenoma. Histopathology. 2020;76:784-787.

Sasi W, Banerjee D, Mokbel K, et al. Bilateral florid papillomatosis of the nipple: an unusual indicator for metachronous breast cancer development-a case report. Case Rep Oncol Med. 2014;2014:432609.

Liau JY, Lee YH, Tsai JH, et al. Frequent PIK3CA activating mutations in nipple adenomas. Histopathology. 2017;70:195-202.