ÖZET

Akut miyokart enfarktüsü (AME) ile başvuran hastalarda, farklı revaskülarizasyon yöntemlerinin çözülebilir ST2 (sST2) düzeyleri ve sol ventrikül sistol ile diyastol ekokardiyografik parametreleri üzerine olan etkilerini araştırdık.

Çalışmaya toplam 30 hasta dahil edildi. Çalışma popülasyonu iki gruba ayrıldı. AME ile başvuran primer perkütan girişim (PKG) uygulanan veya fibrinolitik uygulanan hastalar çalışma gruplarını oluşturdu. sST2 ve ekokardiyografi parametreler hastaların 3 aylık izlemi boyunca karşılaştırıldı.

Her iki grupta sST2 düzeyi arasında fark izlenmedi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) PKG yapılan grupta daha yüksek saptandı.

sST2 düzeyi AME hastalarında revaskülarizasyon yönteminden bağımsız olarak değişiklik göstermedi. PKG grubunda fibrinolitik grubuna kıyasla SVEF anlamlı olarak daha yüksek bulundu.

Giriş

Koroner arter hastalığı (KAH), aterosklerozun neden olduğu; yaşamın erken dönemlerinde koroner arter yatağında yağlı çizgilenmeler ile başlayan daha sonra obstrüksiyon meydana gelen ve bazen trombüs formasyonu ile karmaşık olan bir süreçtir (1). KAH’de risk faktörleri: sigara, hipertansiyon (HT), Diyabetes Mellitus (DM), hiperlipidemi, erkek cinsiyet ve ailede erken yaşta aterosklerotik hastalık öyküsünün var olmasıdır.

Ventriküler yeniden şekillenme, miyokart hasarı sonucu ortaya çıkan, ventrikül boyutunda, şeklinde, fonksiyonlarında değişikliğe neden olan patolojik bir süreçtir (2). Miyokart enfarktüsü (ME) sonrası, enfarkt bölgesinde uygunsuz dilatasyon, incelme, skar doku oluşumu, normal bölgelerin kompanse etmek için hipertrofiye uğraması ve/veya dilatasyonu izlenmektedir (2). Sol ventrikül yeniden şekillenme sürecini etkileyen faktörler arasında son yıllarda ST2 (suppression of tumorogenesis) üzerinde de durulmaktadır. ST2 stres altındaki miyokarttan salınan enflamatuvar bir biyobelirteç olup bağlı ST2 (ST2L) ve çözülebilir ST2 (sST2) olmak üzere iki izoformu vardır (3). sST2, İnterlökin-33 (IL33) için bir tuzak reseptör olarak davranır ve ST2L/IL 33 bağlanmasını engeller. ST2L/IL 33 birlikteliği artmış mekanik gerilimi ve iskemi/reperfüzyon hasarı olan hücrelerde antihipertrofik, antifibrotik ve antiapoptotik bir etki gösterir. sST2 ise ST2L/IL 33 birlikteliğini engelleyerek bu protektif etkiyi inhibe eder (4,5). IL 33/ST2L bağlantısının kardiyak yeniden şekillenme üzerine olan olumlu etkilerini ortadan kaldırdığı sanılmaktadır (4).

Bu çalışmada, akut miyokard enfarktüs (AME) ile başvuran ve fibrinolitik tedavi veya Primer perkütan koroner girişim (PKG) uygulanan hastalarda ventriküler yeniden şekillenme sürecini ekokardiyografik parametreler ile değerlendirip; revaskülarizasyon yönteminin sST2 düzeyleri ve bu parametreler üzerine olan etkilerini incelendi.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma Eylül 2017- Eylül 2018 arasında, ileriye dönük gözlemsel olarak planlandı. Çalışma Helsinki Deklarasyonu’na uygun olarak yürütüldü. Gazi Üniversitesi Etik Kurulu’ndan ve Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz kurumundan onay alıp, Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklendi (karar no: 529, proje no: 01/2018 10).

Çalışmaya 18-70 yaş arası, AME tanısı alan ardışık seçilen 30 hasta alınmıştır. Ön duvar ME geçirip primer PKG yapılan ardışık seçilen 15 hasta ve hastane başvurusu sonrası fibrinolitik tedavi alıp daha sonra PKG yapılan ardışık seçilen 15 hasta, çalışmamızın iki kolunu oluşturdu.

PKG grubu hastalarının koroner anjiyografileri femoral arterden girilerek, standart Judkins tekniği ile yapıldı. Koroner anjiyografi cihazı olarak GE-Innova IGS 520 kullanıldı. Tüm hastaların koroner anjiyogramları çalışma gruplarından haberi olmayan deneyimli iki girişimsel kardiyolog tarafından ayrı ayrı değerlendirildi. Fibrinolitik tedavi, ilk tıbbı temastan sonraki 120 dakika içinde deneyimli bir ekip tarafından birincil PKG uygulanamıyorsa, kontrendikasyonu olmayan hastalarda belirtiler ortaya çıktıktan sonraki 12 saat içinde önerilir (6). Hastane kabul zamanından itibaren 120 dakika içerisinde PKG uygulanamayacak hastaların onamı alınarak fibrinolitik tedavi başlandı. Bunu, kurtarıcı PKG ya da rutin anjiyografi takip etti. Avrupa Kardiyoloji Derneği, 2017 ST Eleve Miyokart Enfarktüsü Kılavuzu rehberliğinde tüm hastalara fibrin spesifik ajan olarak alteplaz uygulandı (6). 60-90 dakikada ST-segment yüksekliğinde >%50 azalma, tipik reperfüzyon aritmisi, göğüs ağrısının kaybolması başarılı fibrinoliz kriterleri olarak kabul edildi (6). Önceki çalışmalara dayanarak, koroner anjiyografi başarılı lizis sonrası 3-24 saatlik bir zaman aralığında yapıldı. Beş hastada başarısız fibrinoliz izlendi, kurtarıcı PKG uygulandı (7-9).

Hastaların yeniden şekillenme düzeyleri ekokardiyografi tetkiki ile değerlendirildi. Hastalara hastaneye başvuru anından itibaren ilk 24 saat içerisinde, taburculuk sonrası 1. ay ve 3. ay olmak üzere üç defa kontrol ekokardiyografi yapıldı. Sistolik ve diyastolik fonksiyonların sınıflandırılması için Amerikan Ekokardiyografi Cemiyeti Kılavuzu baz alındı (10). Ekokardiyografik sistolik fonksiyonların değerlendirmesi; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) apikal 4-boşluk ve parasternal kısa eksen pozisyonunda arka arkaya eş kalp siklusu süresince klasik iki boyutlu ve modifiye Simpson kuralına dayanan metotla sistol ve diyastol sonu volüm ölçümleri üçer kez tekrarlanıp ortalamaları alındıktan sonra her bir siklus için elde edilen EF ortalamaları kaydedildi. Ekokardiyografik diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi; Apikal 4 boşluk görüntüsünden mitral inflow hızları pulsed wave (PW) doppler ile mitral yaprakçık uçlarına yerleştirilen 1-3 mm’lik örnek hacim ile velosite kayıtları alındı. Pik erken doluş (E dalgası) ve geç diyastolik doluş (A dalgası) velositeleri, E/A oranı, erken doluşun deselerasyon zamanı (DZ) kaydedildi. Sol ventrikül çıkım yoluna konulan continious wave (CW) doppler ile izovolümetrik gevşeme zamanı (IVGZ) kaydedildi. Mitral anülüsün longitudinal velositeleri apikal dört boşluk görüntüsünde mitral anulusun septal ve lateral kısmına 2-5 mm örnek hacim yerleştirilerek ölçüldü. Kalbin hareket planı ile ultrason huzmesi arasında açılanmanın minimal (<20°) olmasına dikkat edildi. Kayıtlar en az üç kardiyak siklusta 50-100 mm/sn hızında ve uygun frame rate ile alındı. Temel ölçümler olan erken diyastolik (e‘), geç diyastolik (a‘) velositeler global sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun değerlendirilmesi için mitral anülüsün septal ve lateral tarafından doku Doppler ölçümlerinin ortalaması alındı. Ayrıca özellikle diyastolik disfonksiyon evre 1 ve 2 ayrımı için valsalva manevrası uygun hastalara yaptırıldı.

AME tanı kriteri: Kardiyak biyobelirteçlerde (tercihen troponin), en az bir değer üst referans sınırının 99. persantilini aşacak şekilde yükselme ve/veya düşüş saptanması ile eşlik eden iskemi belirtileri, yeni iskemik elektrokardiyografi (EKG) değişikliği, EKG’de patolojik Q dalgalarının gelişmesi, yeni canlı miyokart kaybı veya yeni bölgesel duvar hareket bozukluğunun görüntüleme ile kanıtlanması kriterlerinden en az birinin bulunması olarak tanımlandı (11).

Periferik venöz kan örnekleri AME ile başvuran tüm hastalardan ilk 24 saat içerinde reperfüzyon sonrası alınarak 1. gün, taburculuk sonrası poliklinik kontrollerinde 1. ay ve 3. ay olacak şekilde alındı. Örnekler hematolojik testler için etilendiamin tetraasetik asitli tüplerde, biyokimyasal analizler için kuru tüplerde toplandı. Tam kan sayımı ölçümleri otomatik hematoloji analizörü (XE-1200, Sysmex, Kobe, Japonya), biyokimyasal analizler moleküler analizör (Roche Diagnostics, Manheim, Almanya) ile gerçekleştirildi. sST2 düzeyi ELISA yöntemi ile değerlendirildi.

Çalışmadan dışlanma kriterleri daha önceden KAH tanısı olması, bilinen kalp yetmezliği tanısı olması, klinik olarak anlamlı aritmi (ventriküler taşikardi ve/veya ventriküler fibrilasyon yada hemodinamik bozukluk yaratan supraventriküler aritmiler, bradiaritmi) ile başvurusu olması, aktif enfeksiyon, malignite, otoimmun hastalık, aktif hepatit, böbrek fonksiyon bozukluğu (Kreatinin >1,5 mg/dL), kronik karaciğer hastalığı, hipotiroidi, hipertiroidi, gebelik, yakın zamanda doğum öyküsünün olması, bilinen bağ dokusu hastalığı, otoimmün hastalıklar ve hematolojik hastalık varlığı olarak belirlendi.

Ayrıca gönüllülerin çalışmaya alındıktan sonra çalışmaya katılmaktan vazgeçmeleri de dışlama kriterlerinden biri olarak kabul edildi.

İstatistiksel Analiz

Veriler, Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, ABD) SPSS yazılım sürümü 22.0 ile analiz edildi. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde frekans, oran, ortalama, ortanca, en düşük, en yüksek ve standart sapma değerleri kullanıldı. Değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov-Smirnov testi ile analiz edildi. Sayısal verilerin analizinde İndependent Student’s t-testi ve normal dağılım göstermeyen sayısal verilerin analizinde ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik verilerin analizinde, ki-kare testi kullanıldı. Sürekli değişkenler arasındaki korelasyonu araştırmak için Spearman korelasyon katsayısı uygulanmıştır. Veriler uygun şekilde n (%), ortalama ± standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) olarak ifade edilir. İstatistiksel anlamlılık p<0,05 olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen hastaların kişisel özellikleri, demografik verileri ve laboratuvar parametreleri Tablo 1’de görülmektedir. Yaş, DM, HT, hiperlipidemi açısından PKG grubu ile fibrinolitik grubu arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (hepsi için p>0,05).

Kreatinin, PKG grubunda anlamlı düzeyde yüksekti (p=0,026). Sodyum, total kolesterol, C-reaktif protein, PKG grubunda fibrinolitik tedavi alan gruba göre daha düşük saptandı (sırasıyla; p=0,015, p=0,021, p<0,001). PKG grubu ile fibrinolitik tedavi grubu laboratuvar parametreleri karşılaştırıldığında; açlık kan şekeri, aspartat amino transferaz, alanin amino transferaz, düşük dansiteli lipoprotein, yüksek dansiteli lipoprotein, trigliserit, kan üre nitrojeni, hemoglobin, trombosit sayısı, nötrofil sayısı, lenfosit sayısı, lökosit sayısı açısından her iki grup arasında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (hepsi için; p>0,05).

sST2, PKG grubunda fibrinolitik grubuna kıyasla 1. gün ve 1. ayda daha yüksek düzeyde seyredip 3. ayda benzer değerlerde izlense de bu durum istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0,359, p=0,138, p=0,727).

PKG grubunda 3 aylık takiplerde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) fibrinolitik grubuna göre daha yüksekti (sırasıyla; p<0,01, p=0,018, p=0,031). İki grupta belirgin sol ventrikül diyastolik disfonksiyon bulguları izlenmemekle birlikte, IVGZ PKG grubunda fibrinolitik grubuna kıyasla 1.gün uzun olmasına rağmen takiplerde kısaldığı izlendi (sırasıyla; p=0,11, p=0,036, p=0,023) (Tablo 2).

sST2 düzeyinin diyastolik disfonksiyon evresi ile zayıf korelasyon (r=0,386, p=0,005), SVEF değeri ile orta düzeyde korelasyonu (r=-0,044, p=0,777) olmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı değildi (Şekil 1-2).

Tartışma

Bu çalışmada, primer PKG veya fibrinolitik tedavi uygulanan AME hastalarında 3 aylık takibinde sST2 ve ekokardiyografi parametreleri değerlendirildi. Bu çalışmada ile revaskülarizasyon stratejisinin proenflamatuvar bir sitokin olan sST2 düzeylerine ve sol ventrikül yeniden şekillenme sürecine olan katkısı araştırıldı. Çalışma sonuçlarında; her 2 revaskülarizasyon yöntemi uygulanan hasta grupları arasında 1.gün, 1.ay ve 3.ay sST2 düzeyleri arasında anlamlı fark yoktu. Buna karşılık beklendiği şekilde primer PKG uygulanan grupta sol ventrikül sistolik fonksiyonları anlamlı olarak daha iyi korunmuştu. Dolayısı ile bu çalışmada; primer PKG’nin sol ventrikül fonksiyonları üzerine 1. gün, 1. ay ve 3. ayda gözlenen olumlu etkisi sST2 düzeylerinden bağımsızdı.

Literatürdeki benzer çalışmalara bakıldığı zaman genellikle sST2 düzeylerindeki artışın ME sonrası miyokartiyal fibrozisi gelişimini arttırdığı ve sol ventrikül yeniden şekillenme sürecini olumsuz etkilediği bildirilmektedir (12-14). Yine bazı çalışmalarda kronik ve KAH olanlar karşılaştırılmış ve akut koroner sendromlarda sST2 düzeylerinin kronik olanlara göre daha fazla arttığı bildirilmiştir (15). Aksine, sST2 nin her zaman olumsuz, IL33’ün her zaman kardiyoprotektif olduğu hipotezini desteklemeyen çalışmalar da vardır. Örneğin Abston ve ark. (16) IL33’ün enflamatuvar sitokin salınımını artırarak kardiyak fonksiyonları bozduğunu deneysel olarak göstermişlerdir. Yine sST2 nin KAH’nin anjiyografik ciddiyeti ile korele olmadığı gösterilmiştir (15). Bizim çalışmamızda, sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında iyileşme arttıkça sST2 düzeyinde azalma izlendi. İstatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmayan bu bulgu diğer çalışmaları desteklemektedir.

Çalışmada yeniden şekillenme süreci ekokardiyografik ölçümlerle değerlendirilmiştir fakat yeniden şekillenme sürecinin değerlendirilmesinde kardiyak manyetik rezonans (MR) görüntülemenin en iyi tetkiklerden biri olduğu gösterilmiştir (17). Weir ve ark. (18) çalışmasında yeniden şekillenme süreci kardiyak MR ile değerlendirilmiş ve sST2 seviyesi ile ilişkisi incelenmişti. sST2 seviyesi ile SVEF ve enfarkt volüm indeksi arasında ters korelasyon olduğu fakat sol ventrikül end sistolil volüm indeksi (LVESVI), sol ventrikül end-diyastolik indeksi (LVEDVI), Sol ventrikül kütle indeksi ile ilişki olmadığı gösterilmiştir. Çalışma popülasyonunun 24. hafta kontrolünde SVEF de iyileşme, enfarkt alanında azalma saptanmıştır ve sST2 seviyesi ilk ölçülen bazal değere kıyasla azaldığı izlenmiştir. Benzer şekilde bizim çalışmamızda da PKG ve fibrinolitik gruplarında 3 aylık izlemde SVEF değerinde iyileşme görüldü, PKG grubunda sST2 seviyesi 1. güne kıyasla azalmıştır. Anterior/anterolateral, inferior/inferolateral, lateral enfakt gibi enfarkt alanında farklılık olması ile ST2 arasında ilişki gösterilememiş fakat enfarkt bölgesindeki tutulumun boyutu ile sST2 arası ilişki izlenmiştir. Her ne kadar sST2, yüksek duyarlılıklı troponinT ve NT-pro BNP birlikte değerlendirilmesi uzun ve kısa dönemde ölüm riski için bağımsız prognositik bilgi sağladığı gösterilmiş olsa da, artan biyobelirteçlerin kullanımı daha fazla yanlış tanıya ilaveten büyük mali yüke sebep olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır (19).

Bu çelişki sonuçlar da altta yatan risk faktörlerinin de rolü olabilir. Örneğin diyabetiklerde sST2 düzeylerinin istenmeyen kardiyak olayları öngörmede diyabetik olmayanlardan daha belirleyici olduğu gösterilmiştir (20). Çalışmamızda hasta sayımızın az olması nedeni ile böyle bir değerlendirme yapılamamıştır. Yine cinsiyetin sST2 düzeylerini etkileyebileceği, kadınlarda düzeyin daha düşük olduğu bildirilse de bu çalışmada kadın hasta sayısı zaten az olduğundan sonuçları etkileme olasılığı çok düşüktür.

sST2 düzeylerinin genetik özelliklerden de etkilendiği bilinmektedir. ST2 geni 2q12 kromozomu üzerinde lokalize olup IL 1 gen ailesinin bir parçasıdır. Bu genin 4 izoformu tanımlanmış olup bu genlerin farklı ekspresyonlarının ST2 nin insan immün hücresindeki nihai fonksiyonlarını etkileyebildiği gösterilmiştir (21). sST2’nin bir biyobelirteç ve prognostik faktör olarak değerlendirilmesi sürecinde genetik varyasyonların da çok önemli olduğuna dikkati çekmiştir.

Bu çalışma bildiğimiz kadarı ile AME sonrasında reperfüzyon yönteminin sST2 düzeylerine olan etkisini araştıran ilk çalışmadır. Sonuçta her ne kadar istatiksel anlamlılığa ulaşmasa da 1. gün ve 1. ay sST2 düzeyleri primer PKG grubunda fibrinolitik grubuna göre daha yüksek bulunmuş, 3. ayda düzeyler her iki grupta da neredeyse eşitlenmiştir. Primer PKG grubunda sol ventrikül fonksiyonları daha iyi korunduğu halde sST2 düzeylerinin daha yüksek olması açıklanmaya muhtaç bir veridir.

sST2’nin reperfüze olan miyokartta daha erken zirveye ulaşıp düşen kardiyak enzimler gibi, daha iyi miyokart kanlanmasının bir göstergesi olabileceği de akla gelen bir teoridir. Daha önceki çalışmalarda, sST2 tedavisinin reperfüzyon hasarını azalttığı gösterilmiş olup, bu durumda PKG grubunda yüksek sST2 düzeylerinin erken reperfüzyonun göstergesi olabileceğini düşündürdü (22,23).

Bu çalışmaların sonucunda; sST2 nin iskemi/reperfüzyon hasarında koruyucu bir rolü olabileceği de göz ardı edilmemesi gereken bir görüştür. Bu görüşün daha çok sayıda hasta içeren çalışmalarda irdelenmesi yararlı olacağı kanısındayız.

Çalışma Kısıtlılıkları

Çalışma süresince hasta sayısının az olması, başvuru anındaki sST2 düzeylerinin ve IL 33 ve ST2L düzeylerinin bilinmemesi ile fibrinolitik tedavi verilen beş hastaya daha sonra kurtarıcı PKG yapılması başlıca kısıtlılıkları oluşturmaktadır.

Fibrinolitik tedavi, primer PKG’ye randomize edilmemiş olup çalışma ardışık başvurusu olan hastaları alacak şekilde gözlemsel olarak tasarlandı. Bu nedenle çalışmanın istatistiksel güç analizi yapılamamıştır.

Sonuç olarak, sST2 düzeyleri akut miyokart enfarktüsü hastalarında revaskülarizasyon yönteminden bağımsız olarak 3 aylık takip süresince değişiklik göstermedi. Primer PKG grubunda fibrinolitik grubuna kıyasla SVEF anlamlı olarak daha iyi bulundu.

Primer PKG ve fibrinolitik tedavi alan gruplar arasında diyastolik fonksiyonlar açısından fark yoktu.

Bizim çalışmamızda sST2’nin beklendiği şekilde sol ventrikül fonksiyon bozukluğunun bir belirleyicisi olmaması; hasta sayımızın yetersizliğine, genetik özelliklere bağlı olabilir veya sST2 nin reperfüzyon /iskemi hasarında koruyucu bir rolü olması ile de ilgili olabilir.

Bu sonuçların daha çok sayıda hasta içeren çalışmalarla incelenmesi; sST2’nin AME sonrası nasıl rol oynadığının açıklanmasında yararlı olacaktır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan alındı (karar no: 529).

Hasta Onayı: Bilgilendirilmiş gönüllü onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: Ö.Ç.K., Konsept: Ö.Ç.K., A.Ç., Dizayn: Ö.Ç.K., S.Ü., S.T., A.Ç., Veri Toplama veya İşleme: Ö.Ç.K., M.O.Ö., S.B., Analiz veya Yorumlama: Ö.Ç.K., S.Ü., A.Ç., Literatür Arama: Ö.Ç.K., A.Ç., Yazan: Ö.Ç.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından desteklenmiştir. (proje no: 01/2018 10).