ÖZET

Akciğer rezeksiyonu sırasında opere edilen akciğerin kollabe edilip daha sonra reekspanse edilmesi ile iskemi-reperfüzyon hasarı için ideal ortam oluşturulur. Bu operasyonlar esnasında kullanılan anestezik ajanlar oksidatif stres üzerinde belirleyici olabilirler. Bu çalışmada tek akciğer ventilasyonu (TAV) ile lobektomi yapılan hastalarda propofol ile sevofluranın oksidatif stres bakımından karşılaştırılması planlandı.

Akciğer kanseri nedeniyle elektif lobektomi planlanan 28 hasta çalışmaya dahil edildi. Grup P’de (propofol) anestezi idamesi 5-10 mg kg-1 st-1 propofol ve 0.1-0.2 μg kg^-1 dk-1 remifentanil infüzyonu ile sağlanırken, grup S’de (sevofluran) %1-3 sevofluran kullanıldı. Başlangıçta, TAV sonlandırılmadan önce pulmoner venden ve periferik venden, TAV sonrası 20. dakika venöz kan örnekleri alındı.

Her iki grupta plazma malondialdehit değerlerinde bazal değere göre artış tespit edildi (p<0,001). Gruplar arası bazal ve TAV sonu pulmoner ven malondialdehit değeri açısından fark saptanmadı. TAV sonu periferik ven malondialdehit değeri grup S’de anlamlı olarak daha düşükken p=0,008, reoksijenizasyon sonrası 20. dk periferik ven malondialdehit değeri grup P’de daha düşük olarak ölçüldü (p=0,021).

Akciğer kanserli hastaların uygulanan anestezik yöntemle oksidatif stresten daha az etkilenmeleri sağlanabilir. Propofol ve remifentanil kullanılarak uygulanan total intravenöz anestezi toraks cerrahisinde sevofluran kadar güvenli ve etkili bir genel anestezi yöntemidir.

Giriş

Akciğere yönelik operasyonlar sırasında görüş alanını genişletmek ve cerrahi manipülasyonu kolaylaştırmak amacıyla anestezik bir yöntem olarak tek akciğer ventilasyonu (TAV) sıklıkla uygulanmaktadır (1).

Akciğer rezeksiyonu sırasında opere edilen akciğerin kollabe edilip daha sonra reekspanse edilmesi iskemi-reperfüzyon hasarı için ideal ortamı oluşturur (2). İskemi ile enerji depolarının boşalması ve toksik metabolitlerin birikmesi hücre ölümüne yol açmaktadır. Ancak iskemik dokunun reperfüzyonu dokuda paradoksal olarak, iskemi ile oluşan hasardan daha ciddi bir hasar oluşturmaktadır (3). Reperfüzyon hasarı serbest radikaller, endotelyal faktörler ve nötrofiller arası etkileşmelerin neden olduğu yapısal bir hasardır. Ayrıca torakotomi sırasında diğer akciğere yüksek konsantrasyonda oksijen verilmesi de toksik düzeyde oksijen radikali oluşmasına yol açar (4).

Bu operasyonlar esnasında kullanılan anestezik ajanlar oksidatif stres üzerinde belirleyici olabilirler. Sevofluranın antioksidan özelliklere sahip olduğu belirtilmiştir. Propofol, kimyasal yapısı nedeniyle, serbest radikallerin atılmasında, proteinlerdeki disülfid bağlarının azaltılmasında ve lipid peroksidasyonunun inhibe edilmesinde rol oynamaktadır (5).

Bu çalışmada, TAV ile lobektomi yapılan hastalarda antioksidan özelliği iyi bilinen propofolün infüzyonu ile inhalasyon anesteziklerinden antioksidan özelliklere sahip olduğu düşünülen sevofluranın oksidatif stres bakımından karşılaştırılması planlandı.

Gereç ve Yöntem

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Ameliyathaneleri’nde 2010 yılı Ocak ve Ağustos tarihleri arasında akciğer kanseri nedeniyle elektif lobektomi planlanan, ASA I-II grubu, 18-65 yaş arası, onamları alınan 28 hasta çalışmaya dahil edildi. Daha önce kemoterapi veya radyoterapi almış, bilinen pnömotoraks, plevral efüzyon, ek malignitesi olan hastalar çalışma dışında bırakıldı. Hastalar kapalı zarf usulü randomize edilerek grup P (propofol) ve grup S (sevofluran) olarak ikiye ayrıldı.

Premedikasyon için 0,02 mg kg^-1 i.v. midazolam yapılan hastalarda, rutin monitörizasyon sonrası anestezi indüksiyonu grup P’de 2-4 mg kg^-1 propofol; 0,5 µg kg^-1 remifentanil ile, grup S’de 5-7 mg kg-1 tiopental sodyum, 0,5 µg kg^-1 remifentanil ile sağlandı. Her iki grupta 0,5 mg kg-1 roküronyum bromür (Esmeron®, MSD) ile yeterli kas gevşemesi sağlandıktan sonra, lobektominin yerine göre sağ veya sol, uygun boyuttaki çift lümenli tüp ile entübasyon gerçekleştirildi. Anestezi idamesi, grup P’de 5-10 mg kg^-1 st^-1 propofol ve 0,1-0,2 µg kg-1 dk^-1 remifentanil infüzyonu ile sağlanırken, grup S’de %1-3 sevofluran minimum alveolar konsantrasyon 1 olacak şekilde kullanıldı. Her iki gruba TAV’ye kadar %50 O₂ ve %50 N₂O, sonrasında %100 O₂ uygulandı. Mekanik ventilasyon, koruyucu mekanik ventilasyon strateji doğrultusunda 6-8 mL kg^-1 tidal hacim olacak şekilde hacim kontrollü mod ile sağlandı. Cerrahi bitiminde ekstübasyon öncesi, hasta spontan soluduktan sonra 0,5 mg atropin ve 0,04 mg neostigmin ile kas gevşetici antagonize edildi. Operasyon sonunda intravenöz tramadol ile hasta kontrollü analjezi planlandı. Hasta derlenmesi sözel uyarılara yeterli cevap alınması ile değerlendirildikten sonra hastalar göğüs cerrahisi yoğun bakım ünitesine alındı.

Hastaların demografik verileri, intraoperatif hemodinamik parametreleri (sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, ortalama kan basıncı, kalp hızı), periferik oksijen satürasyonu kaydedildi.

Anestezi indüksiyonundan hemen önce bazal, TAV sonlandırılmadan hemen önce cerrahi ekip tarafından pulmoner venden ve eş zamanlı olarak periferik venden, TAV sonlandırıldıktan 20 dakika sonra yine periferik venden kan örnekleri alındı. Örnekler 15 dakika santrifüj edildikten sonra serumlar ayrılarak analize kadar -80 °C’de saklandı. Serum malondialdehit (MDA) ölçümleri, tiobarbitürik asit ile MDA’in reaksiyona girmesi sonucu açığa çıkan rengin spektrofotometrik olarak ölçülmesine dayanan, çift ısınma yöntemiyle yapıldı. Serum MDA seviyeleri nmol ml^-1 cinsinden hesaplandı.

İstatistiksel Analiz

Her iki grupta TAV, anestezi ve cerrahi süreleri ile intraoperatif hemodinamik verilere ait varyansların homojen olup olmadıkları Levene testi ile analiz edilerek, gruplar arasındaki karşılaştırma bağımsız örneklerde t-test (student’s t test) yöntemi kullanılarak değerlendirildi. Hastaların bazal, TAV sonundaki pulmoner ve periferik ven ile reoksijenasyonun 20. dakikasına ait malondialdehit düzeyleri ortalama ± standart sapma cinsinden sunuldu. Gruplar arasındaki karşılaştırma Mann-Whitney U testi ile analiz edildi. Araştırmanın tüm istatistiksel analizleri için SPSS 15.0 (Statistical Programme for Social Sciences, Chicago, IL, ABD) istatistik programı kullanıldı ve değerlendirmelerde p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 28 hastanın demografik verileri Tablo 1’de sunulmuştur. Her iki grup arasında cinsiyet, yaş, kilo, boy, yandaş hastalık açısından herhangi bir fark saptanmadı (p>0,05). Grup P’de kan basıncı değerleri daha düşük seyrederken; bu ölçümler, 30. dk sistolik kan basıncı, 60. dk diyastolik kan basıncı ve yine 30. dk ortalama arter basıncı düşüklüğü dışında istatistiksel olarak anlamlı değildi (Şekil 1, 2, 3). Aynı zamanda intraoperatif dönemde periferik oksijen satürasyonlarında da herhangi bir farklılık saptanmadı.

Grup içi değerlendirmelerde MDA değerlerinde, her iki grupta da bazal değere göre artış tespit edildi (p<0,001). Gruplar arası bazal ve TAV sonu pulmoner ven MDA değeri açısından fark saptanmadı. TAV sonu periferik ven MDA değeri grup S’de anlamlı olarak daha düşükken (p=0,08), reoksijenizasyon sonrası 20. dk periferik ven MDA değeri grup P’de daha düşük olarak ölçüldü (p=0,021) (Tablo 2) (Şekil 4).

Tartışma

Mevcut hastalıkları nedeniyle oksidatif stres oranlarının artmış ve antioksidan kapasitelerinin azalmış olduğu bilinen akciğer kanserli hastalarda, lobektomi amacıyla TAV’nin ve seçilecek anestezi yönteminin oksidatif stres üzerine olası etkilerinin araştırıldığı bu çalışmada, plazma malondialdehit seviyelerinde bazal değerlerine göre bir artış tespit edilmiştir.

Akciğer rezeksiyonu yapılan hastalarda hem sistemik hem de akciğerlerde oksidatif stresin arttığı gösterilmiştir. Cerrahinin şekli ve primer hastalık oksidatif stres üzerinde belirleyici etkiye sahiptir. Tümör varlığının sistemik ve lokal enflamasyona yol açtığı ve kanserli dokunun reaktif oksijen molekülü (ROM) ve lipid peroksidasyon ürünleri açısından kaynak oluşturduğu gösterilmiştir (6). Akciğer kanserli hastalarda, travma hastalarına göre daha yüksek oranda oksidatif stresin ortaya çıkmasının yanında; lobektomi yapılan hastalarda, pnömonektomi yapılanlardan daha yüksek oranda oksidatif stres saptanmıştır. Lases ve ark. (7) lobektomi yapılan hastalarla, pnömenoktomi yapılan hastaları karşılaştırdıkları bir çalışmada, ekshale edilen H₂O₂ konsantrasyonları ve idrar MDA seviyelerinin lobektomi grubunda daha yüksek olduğunu göstermiştir (7). Pnömenoktomi yapılanlara oranla bu yüksek seviyede oksidatif stres, lobektominin daha manipülasyon gerektiren bir cerrahi işlem olmasına ve bırakılan lobun pnömonektomi sonrası boş kalan kaviteye göre oksidatif strese daha yatkın olmasına bağlanmıştır.

ROM oluşumu ve oksidatif hasarın başta Akut Solunum Sıkıntısı sendromu (ARDS) olmak üzere bazı akciğer hastalıklarının başlangıç döneminde ve ilerlemesinde rol oynadığı hem klinik hem de hayvan modelleri ile yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (8). ARDS’li hastaların plazmalarında yüksek oranda lipid peroksidasyon ve protein oksidasyon ürünü ile artmış ksantin oksidaz seviyeleri tespit edilmiştir (9). Ayrıca ARDS’li hastalarda ek prooksidan etki olasılığı açısından hidroksil radikali oluşumunda katalizör olan demirin kullanımında da artış tespit edilmiştir (10). Oksidatif stres yönüne bozulan bu denge TAV’ye bağlı artmış oksidatif stresin oluşturacağı hasarın da temelinde yatmaktadır.

Akciğer ameliyatlarında cerrahi görüşü artırmak, işlemleri kolaylaştırmak için TAV oldukça sık uygulanan bir yöntemdir. Bu mevcut fizyolojiyi zorlayan yöntemin pek çok sistem üzerinde etkisi gösterilmiştir. TAV’nun oksidatif stres üzerine olan etkisi sınırlı sayıda çalışmada incelenmiştir. Bu konudaki ilk çalışma Misthos ve ark. (6) tarafından 2005 yılında yayınlanmıştır. Araştırmacılar opere edilen küçük hücreli olmayan akciğer kanserli ve minör göğüs travması olan 212 hastayı reekspansiyon-reperfüzyon hasarı açısından prospektif olarak incelemişlerdir. Hastalar TAV yapılan ve yapılmayanlar, ayrıca lobektomi ve pnömonektomi yapılanlar olarak gruplandırılmış, tüm bu hastalar da minör göğüs travması olan hastalarla karşılaştırılmıştır. TAV akciğer ventilasyonu ile lobektomi yapılan tüm hasta gruplarında, diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı olmak üzere oksidatif stresin göstergesi olan malondialdehid plazma seviyeleri daha yüksek bulunmuştur. Yine istatistiksel olarak anlamlı olmak üzere TAV’nin süresi ile oksidatif stresin büyüklüğü birbirleriyle ilişkili çıkmıştır. Sonuç olarak, akciğer reekspansiyonunun ciddi derecede oksidatif stresi proveke ettiğini, oksidatif stresin büyüklüğünün TAV süresi ile ilişkili olduğunu, akciğer kanserli hasta grubunun normal popülasyana göre daha fazla serbest oksijen radikali ürettiğini ve tümör rezeksiyonu ile organizmadan büyük bir oksidatif stres kaynağının uzaklaştığını bildirmişlerdir.

Chen ve ark. (11), video asiste torakoskopik cerrahi geçiren hastalarda TAV’den iki akciğer ventilasyonuna dönülmesinin masif süper oksit oluşumuna neden olduğunu, antioksidan mekanizmalarla ve akciğerdeki ekstra vasküler akciğer sıvısında ve intratorasik kan akımında oluşan değişikliklerle buna karşı koyulmaya çalışıldığını, kanser ve travma hastaları gibi yetersiz antioksidan kapasitesi olan hasta grubunda ciddi oksidatif hasar oluşturabileceğini söylemişlerdir.

Aynı araştırmacılar daha sonra, torasik cerrahi geçiren hastalarda izofluran ve propofol olmak üzere anestezik ajanları karşılaştırdıkları başka bir çalışmada, her iki grupta da oksidatif streste artış tespit etmişler ancak bunun propofol grubunda daha az olduğunu ve kısıtlı antioksidan kapasitesi olan hasta grubunda propofol kullanımının daha yararlı olabileceğini bildirmişlerdir (12). Tüm bu çalışmalarda TAV’nin oksidatif strese yol açmasında esas mekanizma olarak iskemi-reperfüzyon hasarı öne sürülmüştür.

Bizim çalışmamızda da hastalar, uygulanacak anestezi yöntemine göre iki gruba ayrılıp, TAV ile lobektomi yapılan iki hasta grubunda da oksidatif stresin zamanla arttığı gösterilmiştir. Bazal MDA seviyeleri arasında anlamlı fark olmayan bu iki grupta grup içi diğer tüm örnekler bazale göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur.

Akciğer rezeksiyonu ve TAV sonrası oksidatif stres artışından sorumlu tutulan mekanizma iskemi-reperfüzyon hasarıdır. Bu hasar sonucu oluşan oksidatif stresin kardiyovasküler komplikasyonlarla beraberliği de gösterilmiştir ve akciğer hasarına yol açan bir dizi olayın tetikleyicisi olduğu da bilinmektedir (13). Bütün bu bilgilere rağmen bu oksidatif stresi ve buna bağlı akciğer hasarı ya da sistemik komplikasyonları azaltmaya yönelik çalışma sayısı oldukça azdır. Bizim çalışmamızda propofol ve remifentanil ile total intravenöz anestezi yapılan grup ile sevofluran ile genel anestezi uygulanan gruptaki pulmoner ve periferik venöz kan örneklerinde oksidatif stres farklılıkları araştırıldı. Gruplar arasında bazal MDA ve TAV sonrası pulmoner ven MDA değerleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yok iken, sevofluran grubunda propofol grubuna göre TAV sonrası periferik venden yapılan ölçümlerde serum MDA düzeylerinin daha düşük; propofol grubunda ise reoksijenizasyon sonrası 20. dakikadaki periferik venden yapılan ölçümlerde serum MDA düzeylerinin sevofluran grubuna göre daha düşük olduğu tespit edilmiştir.

Propofol ile yapılan çok sayıda in vivo ve in vitro çalışmada oksidatif stresi azaltıcı antioksidan özellikleri ortaya konmuştur. Propofolün antioksidan özelliklerinin yapısal olarak α tokoferol, butilat hidroksitoluen ve butilat hidroksianizole benzemesine bağlı olabileceği öne sürülmüştür (14). Sevofluran ve propofolün oksidatif stres üzerine etkileri açısından yapılan çalışmalarda propofolün antioksidan etkileri ile birlikte sevofluran ve diğer inhalasyon anesteziklerinin oksidatif stresi artırıcı etkleri de dikkati çekmektedir. Sevoflurana bağlı oluşabilecek oksidatif streste temel mekanizmanın alveolar makrofajların proenflamatuvar sitokin salınımını artırmalarına bağlanmıştır. Bu olay mekanik ventilasyon altında volatil anestezik ajanların inhalasyonu ile ortaya çıkmaktadır. Volatil anesteziklerin kullanılması ile ratlarda çeşitli sitokinlerin arttığı gösterilmiştir (7). Ancak volatil anesteziklerden sevofluranın oksidatif stres üzerine artırıcı etkilerinin olmadığı, hatta MDA düzeylerindeki artışı diğer volatil ajanlarla kıyaslandığında baskıladığına dair çalışmalar da mevcuttur. Bu çalışmada propofol ve sevofluran kullanımının oksidatif stres üzerinde farklı zaman dilimlerinde birbirlerine göre daha iyi sonuçlar ortaya çıkardığı gösterilmiştir. Sevofluran grubunda TAV sonunda, propofol grubunda ise reoksijenizasyon sonrası dönemde oksidatif stres açısından daha olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Reoksijenizasyon sonrası oluşan fark, tüm TAV uygulanacak hastalarda ama özellikle antioksidan kapasitesi sınırlı olan kanserli hastalarda propofolü sevoflurana göre daha kullanışlı hale getirmektedir. Sevofluranda TAV sonu elde edilen düşük oksidatif stres düzeyi, uzun dönemdeki etkilerinin araştırılmasına öncülük etmelidir. Volatil anesteziklerin kendi içlerinde ve propofole karşı TAV’nin oksidatif strese etkilerinin araştırıldığı ek çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Sonuç

TAV akciğer ventilasyonu, iskemi-reperfüzyon-rekspansiyon hasarı temelinde oksidatif stres oluşturmaktadır. Oluşan oksidatif stresin akciğer hasarı yaptığı, organizmada pek çok olayın tetikleyicisi olduğu ve klinik etkiler bakımından kardiyovasküler komplikasyonlarla da ilişkili olduğu bilinmektedir. TAV yapılan hastalarda seçilen anestezik yöntemden bağımsız olarak oksidatif stres zamanla artmaktadır. Propofol ve remifentanil kullanılarak uygulanan total intravenöz anestezi toraks cerrahisinde sevofluran kadar güvenli ve etkili bir genel anestezi yöntemidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Araştırmanın 2010 yılı Ocak-Haziran ayları arasında yapıldığı ve o dönemde etik kurul izni almak zorunluluğu olmadığı için etik kurul onayı alınmamıştır.

Hasta Onayı: Hasta onayı alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: O.B., B.M.Y., Konsept: O.B., S.D., Dizayn: O.B., S.D., Veri Toplama veya İşleme: O.B., B.M.Y., Analiz veya Yorumlama: O.B., S.D., Literatür Arama: O.B., B.M.Y., Yazan: O.B.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.