ÖZET

Sistemik isotretinoin (SI), dirençli akne vulgaris tedavisinde, patogenezindeki dört faktöre de etki eden en etkin ajan olarak yerini korumaktadır. Bununla birlikte yol açtığı laboratuvar bozuklukları uzun yıllardır bildirilmektedir. Güncel çalışmalar bu bozuklukların anlık, geçici değişiklikler olabileceğini ve bu yüzden rutinde SI tedavisi sırasında laboratuvar parametrelerinin aylık izleminin gerekmediğine dikkati çekmektedir. Bu çalışmada SI tedavisi alan akne hastalarında hemogram, lipid parametreleri ve karaciğer fonksiyon testlerindeki değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Çalışmamıza şiddetli, skar bırakan nodülokistik akne ve 4 aylık sistemik antibiyotik tedavisine dirençli akne tanısı ile 0,5-1 mg/kg dozunda, 120-150 mg total kümülatif dozda SI tedavisi alan, 18-35 yaş arası 52 hasta dahil edildi. Tedavi başlangıcındaki, 3 aylık tedavi sonundaki ve 6 aylık tedavi sonundaki hemogram, karaciğer enzim ve lipit parametreleri istatistiksel olarak karşılaştırıldı.

Hastaların tedavi öncesi, tedavinin 3. ve 6. ayındaki laboratuvar sonuçları karşılaştırıldığında; gama glutamil transferaz, total kolesterol, trigliserit, düşük dansiteli lipoprotein değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı artış, beyaz küre değerinde istatistiksel olarak anlamlı düşme saptandı.

Çalışma bulgularımıza göre SI tedavisi beyaz küre, gama glutamil transferaz, total kolesterol, trigliserit ve düşük dansiteli lipoprotein parametreleri üzerinde değişikliklere yol açmaktadır. Bununla birlikte tüm değişiklikler normal referans değeri aralığındadır. Bu nedenle tedavi süresince rutin aylık izlem yerine uygun bir diyet eşliğinde daha aralıklı takip önermekteyiz.

Giriş

Akne vulgaris pilosebase üniteyi etkileyen multifaktöriyel, enflamatuvar bir deri hastalığıdır (1). Sistemik isotretinoin (Sİ) tedaviye dirençli ve şiddetli skar bırakan nodülokistik akne tedavisinde etkinliği kanıtlanmış bir tedavi ajanıdır (2). Bununla birlikte çeşitli sistemlere ait yan etkilere ve pek çok laboratuvar anormalliklerine yol açabilmektedir (3,4). Pratikte uzun yıllardır kullanımı, klinisyenlere Sİ tedavisine bağlı yan etkilerle nasıl başa çıkabilecekleri konusunda deneyim kazandırmıştır. Bu kapsamda hastalar sıklıkla ayda bir kez kontrole çağrılarak rutin laboratuvar tetkikleri ile takip edilmektedir. Hangi parametrelerin takipte kullanıldığı pratikte çoğunlukla standardize olmayıp klinisyene göre farklılıklar gösterebilmektedir. Her ne kadar Sİ’nin karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik, hiperlipidemi, lökopeni, trombositopeni gibi laboratuvar bozukluklarına yol açtığı uzun yıllardır bildirilmekte ise de; güncel çalışmalar Sİ tedavisi sırasında aylık laboratuvar takibinin rutinde gerekli olmadığını ileri sürmektedir (5). Bu çalışmada Sİ tedavisi alan akne hastalarında hemogram, karaciğer fonksiyon testleri ve lipid parametrelerindeki değişikliklerin retrospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Bu çalışma için Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırma Değerlendirme Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (20171101-3). Çalışmamıza son 2 yıldır polikliniğimizde şiddetli skar bırakan nodülokistik akne ve 4 aylık sistemik antibiyotik tedavisine dirençli akne tanısı ile 0,5-1 mg/kg dozunda, 120-150 mg total kümülatif dozda Sİ tedavisi alan, 18-35 yaş arası 52 hasta dahil edildi. Sigara, alkol kullanan, anemisi olan, aktif enfeksiyon, malignensi, karaciğer, böbrek ve hematolojik hastalığı olan ve hemogram parametrelerini etkileyen ilaç kullanımı olan, 18 yaş altı hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların venöz kanları etilen diamin tetra asetik asitli tüplere alındı. Tam kan ölçümleri Cell- Dyn Ruby (Abbbott Diagnostics, USA) cihazı ile gerçekleştirildi. Aynı hastalardan alınan açlık kan örneklerinde total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol, trigliserit düzeyleri ve aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT) ve gama-glutamil transferaz (GGT) enzim aktiviteleri C-systems, C-8000 (Abbott Diagnostics, USA) otoanalizatöründe çalışıldı. Hastaların tedavi öncesi, 3 aylık tedavi sonunda ve 6 aylık tedavi sonundaki AST, ALT, GGT, total kolesterol, trigliserit, LDL, HDL, beyaz küre (WBC), kırmızı kan hücreleri, ortalama eritrosit hacmi, hemoglobin (Hb), platelet (Plt), ortalama Plt hacmi parametreleri retrospektif olarak incelendi.

İstatistiksel Analiz

Elde edilen veriler SPSS (Statistical Packages for Social Analysis) 25.0 versiyon programı kullanılarak analiz edildi. Normal dağılan veriler ortalama ± standart sapma, normal dağılmayan veriler ortanca (minimum-maksimum) olarak belirtildi. Sürekli değişkenler tekrarlayan ölçümlerde ANOVA testi veya Friedman testi ile karşılaştırıldı. Gruplar arasında ikili karşılaştırmalar için LSD veya Conover testi kullanıldı. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 52 kişinin 39’u (%75) kadın 13’ü (%25) erkekti. Hastaların yaş ortalaması 22,81±5,10 idi. Tedavi başlangıcında tüm hastaların bazal laboratuvar değerleri normaldi. Hastaların tedavi öncesi, tedavinin 3. ve 6. ayındaki laboratuvar sonuçları karşılaştırıldığında; GGT, total kolesterol, trigliserit, LDL değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı yükseklik saptanırken, WBC değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı düşme saptandı (Tablo 1). Bu parametrelerin ikili karşılaştırmalarında, yüksekliklerin tedavi öncesi ile 3. ay arasında ve tedavi öncesi ile 6. ay arasında anlamlı fark gösterdiği saptandı (Tablo 1). Hiçbir hastada tedaviyi sonlandırmayı gerektiren laboratuvar bozukluğu saptanmadı.

Tartışma

Sİ tedavisinin karaciğer enzimleri ve serum lipid seviyelerinde değişikliklere neden olabileceği uzun zamandır bilinmektedir (3,6), Sİ tedavisi alan bazı hastalarda pankreatit, hepatotoksisite, lökopeni ve trombositopeni gibi pek çok sistemik komplikasyonlar bildirildiğinden Sİ tedavisi başlanan hastalar laboratuvar testleri ile takip edilmektedir. Tedavi başlangıcında açlık kan şekeri, total kolesterol, trigliserit, AST, ALT, tam kan tetkiki ve gebelik testi önerilirken, takip süresince ayda bir kez trigliserit, AST ve ALT tetkiklerinin tekrarlanması gerektiği savunulmaktadır (7,8). Literatüre bakıldığında Sİ tedavisinin laboratuvar parametrelerine etkisi ile ilişkili çalışmalar değişken sonuçlar bildirmektedir. Beş yıllık 3525 hastanın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada; %3,11 hastada serum total kolesterol ve trigliserit artışı, %2,09 hastada karaciğer enzimlerinde artış bildirilmiştir (9). Karadağ ve ark. (10) çalışmasında ise tüm lipit profilinde tedavi öncesine göre anlamlı istatistiksel artış bildirilirken, AST, ALT değerlerinde değişiklik bildirilmemektedir. Yine Kızılyel ve ark. (11) çalışmasında da karaciğer enzimlerinde anlamlı değişim saptanmazken, lipit parametrelerinde tedavi öncesi ve sonrası arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmıştır. Bizim çalışmamızda da bu iki çalışma ile uyumlu olmak üzere AST ve ALT değerlerinde anlamlı değişiklik gözlenmezken GGT değerinde istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmıştır. Ahmadvand ve ark. (12) çalışmasında da bizim çalışma bulgularımızla uyumlu olmak üzere AST ve ALT değerlerinde anlamlı değişiklik saptanmazken, sadece GGT, trigliserit ve total kolesterol değerlerinde istatistiksel anlamlı artış saptanmıştır. Sİ’nin lipit profiline etki mekanizması halen bilinmemekle birlikte hidroksimetil glutaril redüktaz gibi lipit metabolizmasında anahtar role sahip enzimlerle etkileşime girerek etki ettiği savunulmaktadır (13). Sİ tedavisi ile GGT artışı arasındaki ilişki de net olmamakla birlikte reaktif oksijen türlerinin oluşumu suçlanmaktadır (14). Sİ tedavisi sırasında antioksidan kullanımının lipit ve GGT yüksekliğine karşı koruyuculuğu ileri tartışma konusudur. Güncel bir çalışmada ALT ve AST’nin Sİ tedavisi süresince uygun takip parametreleri olmadığı, GGT ve kreatin kinazın daha değerli olduğu vurgulanmıştır (15).

Sİ’nin biyokimya parametrelerine etkisi dışında güncel çalışmalar ilacın trombositopeni ve lökopeni gibi hemogram değişikliklerine de dikkati çekmektedir (16). Bununla birlikte literatürde, WBC’de değişikliğe yol açmadan Plt seviyesinde anlamlı artışın saptandığı birbirini destekleyen çalışmalar da mevcuttur (17-20). Bu çalışmaların aksine bizim çalışmamızda Plt seviyesinde anlamlı bir değişiklik gözlenmezken WBC seviyelerinde anlamlı düşme saptanmıştır. WBC ve Plt değerlerinde herhangi bir değişikliğin saptanmadığı ve tedavi sırasında bu parametrelerin takip edilmesine gerek olmadığını savunan çalışmalar da mevcuttur (21,22). Gencoglan ve ark.’nın (23) 2017 yılına ait yayınlarında, çalışma bulgularımızı destekler nitelikte WBC değerinde tedavi öncesine göre anlamlı düşüklük saptanmamış ve değerlerin normal referans aralığında olduğu bildirilmiştir. Toplum tabanlı 13.772 hastanın değerlendirildiği bir çalışmada tedavi süresince düşük WBC ve Hb insidansının fazla olduğunu saptanmış. Buna rağmen yazarlar tarafından, tedavi esnasında rutin olarak hemogram takibinin klinik şüphe olmadıkça gerekmediği sonucuna varılmıştır (24).

Sonuç

Çalışma bulgularımız, her ne kadar Sİ tedavisi ile WBC, GGT ve lipit parametrelerinde değişikliklere işaret etmekteyse de bu değişiklikler referans aralığı içerisindedir. Bu nedenle klinik şüphe olmadıkça, rutin aylık laboratuvar takibinin ek katkısı olmayacağı görüşündeyiz. Çalışma bulgularımıza dayanarak, karaciğer enzimi takibinde GGT’nin daha değerli olacağı görüşündeyiz. Ayrıca tam kan parametrelerinin de takipte karaciğer enzimleri ve lipit profili kadar akılda tutulması faydalı olacaktır. Uzun takip süreli geniş popülasyonlu ileri çalışmalar, güncel takip algoritması oluşturulması açısından daha faydalı olacaktır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Bu çalışma için Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırma Değerlendirme Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (20171101-3).

Hasta Onayı: Hastalardan bilgilendirilmiş onay formu alınmıştır.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: G.A.Ç.A., D.Y., Konsept: G.A.Ç.A., F.G.E., A.B., Dizayn: G.A.Ç.A., F.G.E., Veri Toplama veya İşleme: G.A.Ç.A., D.Y., Analiz veya Yorumlama: G.A.Ç.A., F.G.E., A.B., Literatür Arama: G.A.Ç.A., D.Y., Yazan: G.A.Ç.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.