ÖZET

Skleroderma/Sistemik skleroz (SSk), fibrozis ile karakterize olan otoimmün bir bağ doku hastalığıdır. SSk ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (SSk-İAH) önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden birisidir. Prokalsitonin (PCT) bakteriyel enfeksiyonlar ve sepsisin tanısında ve takibinde kullanılan bir belirteçtir. Bakteriyel pnömoni akciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında önemli bir yer tutmaktadır. Bu çalışmada SSk-İAH ve bakteriyel pnömoni hastalarının ayırıcı tanısında serum PCT düzeylerinin tanısal değerini araştırmak amaçlanmıştır.

SSk tanısı ile kliniğimizde takipli olan 151 hasta retrospektif olarak değerlendirildi, bu hastalar içerisinden PCT bakılmış 27 SSk-İAH hastası ve 18 bakteriyel pnömoni tanısı almış olan hasta çalışmaya dahil edildi.

SSk-İAH grubunda yaş ortalaması 49,3±13,5, ortalama hastalık süresi 9,9±5,9 (aralık; 2,5-25) olan 27 (23 kadın, dört erkek) hasta değerlendirildi. Pnömoni grubunda yaş ortalaması 75,2±14,6 olan 17 (iki kadın, 15 erkek) hasta bulunmaktaydı. Pnömoni grubunda PCT düzeyi SSk-İAH grubuna göre belirgin olarak yüksek saptandı (sırasıyla; 8,1±15 ve 0,1±0,4, p<0,001). SSk-İAH hastalarının dördünde (%14,8) pnömoni hastalarının ise 15’inde (%88,2) PCT düzeyi 0,12 ng/mL’den yüksekti (p<0,001). Benzer şekilde SSk-İAH grubunda bir hastada (%3,7) PCT 0,5 ng/mL’den yüksek iken, pnömoni grubunda dokuz hastada (%52,9) yüksekti (p<0,001). Alıcı işletim karakteristik eğrisi analizleri, SSk-İAH ve pnömoni arasında ayrımı öngörmek için PCT için en yüksek duyarlılık ve özgüllük ile en iyi sınır değerin 0,16 ng/mL olduğunu gösterdi (eğri altındaki alan=0,96, %95 Güven aralığı: 0,91-1,0, p<0,001).

Bu çalışma yüksek serum PCT düzeylerinin SSk-İAH hastalarının pnömoni ile ayırıcı tanısında hastalık aktivasyonunu değil enfeksiyonu telkin ettiğini göstermiştir.

Giriş

Skleroderma/Sistemik skleroz (SSk), deri ve iç organların ilerleyen fibrozisi ile karakterize kronik bir bağ dokusu hastalığıdır (1). Hastalığın patogenezi vaskülopati, immün aktivasyon ve fibrosis triadından oluşmaktadır. SSk nispeten iyi huylu bir durumdan yüksek mortaliteye sahip, hızla ilerleyen bir hastalığa kadar çeşitli klinik özellikler gösterebilmektedir. Gelişen fibrosis ve mikrovasküler patolojiye bağlı olarak deri, kalp, akciğer, gastrointestinal sistem ve böbrekler başta olmak üzere birçok doku ve organ etkilenebilmektedir (1, 2). SSk ile ilişkili interstisyel akciğer hastalığı (SSk-İAH) bu hastalığın seyrindeki önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden başında gelmektedir (3). İAH’de en sık görülen semptomlar, aynı zamanda başlangıç semptomları da olan öksürük ve nefes darlığıdır (4-6).

Prokalsitonin (PCT), 116 aminoasitten oluşan bir protein olup, tiroit bezinde bulunan C hücrelerinde sentezlenen kalsitoninin prohormonu olarak da kabul edilmektedir (7). Yapılan çalışmalarda PCT üretiminin özellikle bakteriyel enfeksiyon sırasında diğer organlarda da ortaya çıktığı gösterilmiş olup PCT’nin enfeksiyonların seyrinde, sepsiste ve akut pankreatitte kullanılabilecek bir akut faz reaktanı olarak işlev görebileceği bildirilmiştir (8-12). Yakın tarihte yayınlanan bir meta-analize göre; akut solunum yolu enfeksiyonu olan hastalarda antibiyotik tedavisine rehberlik etmek için PCT kullanımının antibiyotik maruziyetini ve yan etkileri azaltacağı ve sağkalımı arttıracağı gösterilmiştir (13). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, otoimmün hastalıklarda bakteriyel enfeksiyon ve hastalık alevlenmeleri arasındaki ayırıcı tanıda PCT’nin rolünü araştırılmıştır (14-18).

Bu çalışmanın amacı SSc-İAH ve bakteriyel pnömoni hastalarının ayırıcı tanısında serum PCT düzeylerinin tanısal değerini araştırmaktı.

Gereç ve Yöntem

Haziran 2011 ve Haziran 2016 tarihleri arasında, üniversitemiz klinik ve/veya polikliniğinde değerlendirilmiş olan ve Amerikan Romatizma Derneği’nin 1980’de tanımladığı tanı kriterlerine göre SSk tanısı alan 151 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Yapılan dosya incelemesi ve bilgisayar tabanlı verilerin değerlendirilmesi sonrasında bu hastalarının 51 tanesinin izole SSk-İAH tanısı olduğu tespit edildi, bunların içerisinden PCT bakılmış olan ve herhangi bir enfeksiyon odağı veya PCT düzeylerini etkileyebilecek herhangi bir (böbrek yetmezliği gibi) sistemik tutulumu olmayan 27 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların takiplerindeki kontrole de PCT düzeyi bakılmamıştı. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon hastalıkları Klinik ve Polikliniği’ne başvuran, herhangi bir enflamatuvar romatolojik hastalığı olmayan ve fizik muayene, laboratuvar tetkikleri, görüntüleme ve balgam ve/veya kan kültürlerindeki üreme sonuçlarına göre bakteriyel pnömoni tanısı almış olan 17 hasta da karşılaştırma grubu olarak çalışmaya dahil edildi. SSk hastalarındaki akciğer tutulumunun değerlendirilmesi için rutin tetkikler olan ön-arka akciğer grafisi, yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (BT) ve solunum fonksiyon testleri kullanılmıştı. SSk hastalarının hikaye ve fizik muayenelerinde başka bir enfeksiyon odağını düşündüren bulgu yoktu. Pnomoni hastalarının değerlendirilmesi sırasında akut faz belirteçleri, PCT, ön-arka akciğer grafisi ve gerektiği durumlarda BT kullanılmıştı.  Viral pnömoni, bakteriyel pnömoni hasta grubunda kültür ve görüntüleme yöntemlerine dayanarak, SSc-İAH hastalarında ise klinik, fizik muayene ve görüntüleme yöntemine dayanılarak dışlandı. Hastaların değerlendirmeleri sırasında bakılmış olan eritrosit sedimantasyon hızı (ESH), C-reaktif protein (CRP) ve PCT düzeyleri kayıt edildi.

PCT testi etilen diamin tetra asetikli tüplere alınan tam kandan AQT 90 Flex immunassay cihazında sandwich immün flurometrik metoduyla çalışıldı ve sonuçlar ng/mL olarak rapor edildi. PCT için belirlenmiş laboratuvar referans sınır değerleri olan 0,12 ng/mL ve 0,5 ng/mL değerlerine göre hastalar gruplara ayrıldı.

Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ndan onay alındı (onay no: 17-1110-18). Çalışma retrospektif özellikte olduğu için hastalardan aydınlatılmış onam alınması gerekli değildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analizler SPSS versiyon 21 yazılımı kullanılarak yapıldı. Çalışma gruplarına alınacak olan hasta sayıları hesaplanırken G-Power 3.1.9.2 yazılımı kullanılarak yapılan güç analizinde, Gao ve ark. (18) yapmış oldukları çalışma referans olarak kullanıldı ve 0,05 tip-1 hata, 0,80 güç ve 1 etki boyutu göz önüne alınarak her gruba en az 17 hasta alınması planlandı. Sayısal değişkenlerin normal dağılıma uygunluğu görsel (histogram ve olasılık grafikleri) ve analitik yöntemlerle (Kolmogorov-Smirnov/Shapiro-Wilk testleri) incelendi. Tanımlayıcı analizler normal dağılan sayısal değişkenler için ortalama ± standart sapma kullanılarak, normal dağılmayan değişkenler için ortanca ve minimum-maksimum değerler kullanılarak verildi. Yaş sayısal değişkeni normal dağılım gösterdiği için gruplar Student t-testi kullanılarak, ESH, CRP ve PCT normal dağılım göstermediği için gruplar Mann-Whitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. Cinsiyet ile PCT için laboratuvar tarafından sıklıkla kullanılan 0,12 ng/mL ve 0,5 ng/mL sınır değerlerine göre belirlenen gruplar arasındaki oranları karşılaştırmak için çapraz tablolar kullanıldı ve gruplar arasında sıklıklar bakımından fark bulunup bulunmadığı ki-kare testi kullanılarak karşılaştırıldı. Serum PCT düzeyinin pnömoni ve SSk-İAH ayırımını öngörmedeki tanısal karar verdirici özellikleri alıcı işletim karakteristik eğrisi (ROC) analizi ile incelendi. Anlamlı sınır değerlerinin sensitivite, spesifite, pozitif prediktif ve negatif prediktif değerleri hesaplandı. Yapılan karşılaştırmalarda p değerinin 0,05’in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar şeklinde değerlendirildi.

Bulgular

Çalışmamızda SSk-İAH tanısı olup, yaş ortalaması 49,3±13,5 olan 27 (23 kadın, dört erkek) hasta değerlendirildi. Ortalama hastalık süresi 9,9±5,9 (aralık: 2,5-25) yıl olup, hastaların 14’ü (%51,9) immünsupresif (siklofosfamid, mikofenolat mofetil veya azatiopürin), sekizi (%29,6) steroid, 15’i (%55,6) kalsiyum kanal blokörü, sekizi (%29,6) bosentan ve iki (%7,4) tanesi de sildenafil kullanmaktaydı.

Çalışmaya enfeksiyon hastalıkları kliniği ve polikliniğine başvuran yaş ortalaması 75,2±14,6 olan 17 (Beş kadın, 12 erkek) bakteriyel pnömoni tanısı almış olan hastalar karşılaştırma grubu olarak dahil edildi. Pnömoni grubunun yaş ortalaması SSk-İAH grubuna göre daha yüksek olup (p<0,001), bu gruptaki kadın cinsiyet oranı SSk-İAH grubuna göre daha düşüktü (sırasıyla %29,4 ve %85,2, p<0,001).

PCT için tetkik yapıldığı sırada SSc-İAH hastalarının 15’i (%55,6) kalsiyum kanal blokörü, sekizi (%29,6) bosentan, sekizi (%29,6) steroid, 14’ü (%51,9) immünsupresif ilaç, ikisi (%7,4) fodfodiesteraz 5 inhibitörü ve ikisi (%7,4) iloprost kullanmaktaydı.

Pnömoni grubunda PCT düzeyi SSk-İAH grubuna göre belirgin olarak yüksek saptandı (sırasıyla; 8,1±15 ve 0,1±0,4, p<0,001). PCT için yaygın olarak kullanılan 0,12 ve 0,5 sınır değerlerine göre iki grup arasındaki oranlar karşılaştırıldığında; 27 SSk-İAH hastasının dört tanesinde (%14,8) PCT düzeyleri 0,12 ng/mL’den yüksek iken, pnömoni grubunda ise hastaların 15’inde (%88,2) yüksekti (p<0,001), benzer şekilde SSk-İAH grubunda bir hastada (%3,7) PCT 0,5 ng/mL’den yüksek iken, pnömoni grubunda dokuz hastada (%52,9) yüksekti (p<0,001). İki grubun ESH ve CRP değerleri karşılaştırıldığında SSc-İAH hastalarında ESH 27,1±19,7 iken pnömoni grbunda 48,7±32,3 olarak saptandı (p<0,001), SSk-İAH grubunda CRP 11,0±13,8 iken pnömoni grubunda 12,2±9,1 olarak saptandı (p=0,141). Hastaların klinik ve demografik özellikleri, akut faz reaktanları ve PCT seviyelerinin karşılaştırması Tablo 1 ve Şekil 1’de gösterilmektedir.

ROC eğrisi analizleri, SSk-İAH ve pnömoni arasında ayrımı öngörmek için PCT için en yüksek duyarlılık ve özgüllük ile en iyi sınır değerin 0,16 ng/mL olduğunu gösterdi (duyarlılık: 88,2, özgüllük: 92,6, pozitif prediktif değer (PPD): 88,2, negatif prediktif değer (NPD): 92,6; Eğri altındaki alan: 0,96; %95 Güven Aralığı (0, 91-1, 0), p<0,001). Bu sınır değerin ve daha önce belirlenmiş olan 0,12 ng/mL ve 0,5 ng/mL sınır değerlerinin pnömoni tanısı için kullanılabilecek duyarlılık, özgüllük, PPD ve NPD’leri Tablo 2 ve Şekil 2’de sunulmuştur.

Tartışma

Bu çalışmada, SSk-İAH hastalarında serum PCT düzeylerini, artmış olup olmadığını ve pnömoni tanısı olan hastalar ile ayrıcı tanıda kullanılıp kullanılamayacağını değerlendirdik. Mevcut bilgilerimiz doğrultusunda, bu çalışma SSk-İAH hastalarının ayırıcı tanısında serum PCT düzeylerinin kullanımını gösteren ilk çalışmadır.

SSk hastalarında akciğer tutulumu hastalığın tanısının konulduğu dönemde ya da hastalığın seyri sırasında gelişebilen önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Gerek pnömoni gerekse SSk-İAH olan hastalar öksürük, nefes darlığı gibi ortak semptomlarla seyredebilmektedir. SSk hastalarının akciğer tutulumları ile ilgili tanısal değerlendirme yapılırken bu hastalarda pnömoni olup olmadığı ayırıcı tanıda önem arz etmektedir çünkü bu iki durumun yönetimi birbirinden tamamen farklıdır. SSk’ye bağlı İAH olan hastalarda ana tedavi immünsupresif tedavi vermek iken, pnömoni tanısı olan bir hastaya immünsupresif tedavi vermek ciddi yan etkilere yol açabilmektedir. Bu nedenlerden dolayı bu iki klinik durumun birbirinden ayrılması tedavi şeklini belirlemek için önem arz etmektedir.

Bizim çalışmamızın sonuçlarına göre, PCT’nin SSk-İAH ile bakteriyel pnömoni arasında ayrıcı tanıda kullanılabileceğini söylemek mümkündür. Pnömoni tanısı olan hastalarda serum PCT değerleri SSk-İAH grubuna göre anlamlı bir şekilde daha yüksek olarak bulunmuştur. Buna ek olarak pnömoni tanısının konulması olasılığı arttığında, PCT değerlerinin daha yüksek pozitif bir öngörme, duyarlılık ve özgüllük gösterme eğilimi gözlemlenmiştir. Bizim çalışmamız, 0,16 ng/mL’lik bir sınır değerin çok yüksek pozitif ve negatif ön gördürücü özelliğe sahip olduğunu göstermiştir.

Sağlıklı bireylerde normal serum PCT seviyeleri genellikle 0,05 ng/mL’nin altındadır veya saptanamaz düzeylerdedir (19). Bununla birlikte, başta bakteriyel enfeksiyonlar ve bunlara bağlı olarak gelişebilecek sepsis veya septik şok durumları olmak üzere, sistemik enflamasyonla giden durumlarda PCT’nin üretimi, doğrudan mikrobik endotoksinler veya bunların tetiklediği interlökin (IL)-1β, tümör nekroz faktörü (TNF)-α ve IL-6 gibi birçok proenflamatuvar sitokin tarafından uyarılabilir (20, 21). Bakteriyel enfeksiyon ve diğer enflamatuvar durumlar arasında ayrım yapmak için belirlenecek olan PCT değerleri hastalık tipine bağlı olup daha önceki yapılan çalışmalarda 0,10 ng/mL ve 5,79 ng/mL arasında değiştiği görülmektedir (9). Schuetz ve ark. (22) yaptıkları sistematik bir derlemede, solunum yolu enfeksiyonu olan hastalarda ayaktan antibiyotik tedavi ihtiyacını belirlemede 0,1 ng/mL ve 0,25 ng/mL arasında bir PCT sınır değerlerinin kullanılmasının yol gösterici olabileceği bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda, pnömoni ve SSk-İAH arasında ayrım yapılabilmesi için sınır olarak 0,16 ng/dL değerinin kullanılmasının %88,2 duyarlılık ve %92,6 özgüllüğe sahip olduğu gösterilmiştir.

SSk hastalarında akut faz yanıtının değerlendirildiği çalışmalarda yüksek serum amiloid A, IL-6 ve CRP düzeylerinin pulmoner tutulum ve buna bağlı kötü prognoz ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (23, 24). Literatüre bakıldığında SSk-İAH ile bakteriyel pnömoni arasında akut faz yanıtını değerlendiren karşılaştırmalı bir çalışma olmadığı görülmektedir. Bizim çalışmamızın sonucunda; ESH değerleri pnömoni hastalarında SSk-İAH’ya daha yüksek olarak saptanmıştır (p=0,014), ancak ilginç olarak iki grubun CRP değerleri arsında anlamlı bir fark tespit edilmemiştir (p=0,141). PCT değerleri arasında gruplar arasında fark varken, CRP değerleri açısından herhangi bir fark bulunmamış olması bu iki tetkik edildikleri tarihin ve yarı ömürlerinin farklı olması ile açıklanabilir. Ancak, çalışmamız retrospektif bir karakterde olduğu için bu durumun düzeltilmesi için ek bir şey yapılamadı. İki grup arasındaki PCT değerleri arasındaki fark gerek sayısal olarak yapılan karşılaştırmada gerekse sınır değerler 0,12 ng/mL ve 0,5 ng/mL olarak belirlendikten sonra oransal olarak yapılan karşılaştırmalarda pnömoni grubunda SSk-İAH grubuna göre belirgin şekilde anlamlı bulunmuştur (üç karşılaştırma için de p<0,001), burada yapılan kategorik karşılaştırmalardaki PCT sınır değerleri olan 0,12 ng/mL ve 0,5 ng/mL, lokal laboratuvardaki referans aralıkları gözetilerek belirlenmiş olup, 0,12 lokal enfeksiyon riski, 0,5 ise sepsis riski olarak tanımlanmaktadır.

Literatüre bakıldığında SSk ile PCT arasındaki ilişkiyi inceleyen başka çalışmaya rastlanmamıştır. Ancak diğer romatolojik hastalıklar olan Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), Ailesel Akdeniz Ateşi (AAA), gut ve Miyeloperoksidaz-Anti nötrofilik sitoplazmik antikor (MPO-ANCA) ilişkili vaskülit hastaları ile yapılmış olan ve aktif hastalık ile enfeksiyon ayırımını karşılaştıran çalışmalar bulunmaktadır. Yu ve ark. (17) 2014 yılında SLE hastalarında yaptıkları çalışmada serum PCT düzeylerinin bakteriyel enfeksiyonu olan grupta daha yüksek olduğu ve aktif hastalıktan ayırt etmede CRP’den daha üstün olduğu gösterilmiştir. Ülkemizde yapılan, AAA’ya bağlı karın ağrısı atağı ile akut apandisit ayırıcı tanısında PCT düzeyleri değerlendiren bir çalışmada, apandisit grubunda PCT’nin belirgin olarak daha yüksek olduğu ve 0,12’lik bir PCT düzeyinin enfeksiyonu öngördürmede önemli olduğu gösterilmiştir (14). Choi ve ark. (15) gut atağı ile enfeksiyonu olan hastaları karşılaştırdığı çalışmada, gut atağı sırasında bakılan serum PCT değerlerinin bakteriyel enfeksiyonu olanlardan belirgin şekilde daha düşük olduğu saptanmıştır. Komatsuda ve ark. (16) MPO-ANCA ile ilişkili glomerülonefritli hastalar ile yapmış oldukları bir diğer çalışmada 0,5 ng/mL’lik bir PCT sınır değerinin bakteriyel ve fungal enfeksiyonları öngörübileceğini göstermişlerdir. Gao ve ark. (18) yapmış oldukları çalışmada ise aktif, inaktif ve bakteriyel akciğer enfeksiyonu olan SLE hastalarında serum PCT ve CRP düzeyleri karşılaştırılmış ve bakteriyel akciğer enfeksiyonu olan aktif SLE hastalarında serum PCT ve CRP seviyeleri anlamlı derecede yüksek olarak bulunmuştur. Yapılan çalışmalar göstermektedir ki yüksek PCT seviyeleri sistemik otoimmün hastalıkları olan hastalarda yüksek düzeyde duyarlılık ve özgüllük ile sistemik bir enfeksiyonun göstergesi olarak kullanılabilir (25). Bizim çalışmamızda da göstemiş olduğumuz gibi, yüksek serum PCT düzeyleri SSk-İAH hastalarının pnömoni ile ayırıcı tanısında hastalık aktivasyonunu değil enfeksiyonu telkin etmektedir.

SSc-İAH hastalarının bakteriyel pnömoni ile yapılan ayırıcı tanısında gerek fizik muayene gerekse laboratuvar ve görüntüleme bulguları kullanıldığı için bu grupta tanısal algoritmada kan ve balgam kültürleri kullanılmamıştır ancak ayırıcı tanıda ek olarak PCT kullanılmasının tanısal doğruluğunu arttıracağı öngörülmektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Sunulan bu çalışmanın bazı kısıtlı yönleri mevcuttu. Bunlardan ilki, çalışmanın retrospektif karakterde olması nedeniyle hastaların verilerine kayıtlı dosya ve lokal veri tabanından ulaşılmıştı, bu nedenle hastalık aktivitesi ve PCT düzeyleri arasında sağlıklı bir değerlendirmenin yapılamamıştır. İkincisi, retrospektif bir çalışma olması nedeni ile iki gruptaki hastaların yaş ve cinsiyet dağılımlarının farklı olmasıydı. Ancak literatüre bakıldığında serum PCT değerlerinin yaş ve cinsiyete bağlı olarak değişebildiğine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır (15). Üçüncüsü, SSk-İAH hastalarında enfeksiyon varlığının ekarte edilmesi için klinik, laboratuvar ve görüntüleme tetkiklerine ek olarak kan ve balgam kültürlerinin alınmamış olmasıydı. Son olarak, çalışmanın retrospektif olması nedeni ile kontrol grubu olarak sağlıklı gönüllülerin ve SSk-İAH dışı hastaların dahil edilememiş olmasıydı.

Sonuç

Bu çalışma PCT’nin SSk-İAH ile pnömoni ayırıcı tanısında faydalı bir laboratuvar testi olarak kullanılabileceğini gösteren ilk çalışmadır. PCT için kullanılabilecek 0,16 ng/mL değerinin yüksek PPD’ye ve NPD’ye sahip olduğu bu nedenle SSk-İAH hastalarında gereksiz tetkik yapılmasının önlenebileceği ve erken antibiyotik tedavisinin başlanabileceği gösterilmiştir. Bu konunun aydınlatılması için daha geniş hasta serileri ve sağlıklı kontrolleri içeren yeni çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (onay no: 17-1110-18).

Hasta Onayı: Çalışma retrospektif olduğu için hasta onayı alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.T., G.K., İ.E.O., Konsept: M.T., M.E.Y., Dizayn: M.T., S.K., G.K.,Veri Toplama veya İşleme: M.T., M.E.Y., S.K., Analiz veya Yorumlama: M.T., M.E.Y., Literatür Arama: M.T., İ.E.O., Yazan: M.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.