ÖZET

Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir.

Giriş

Meme kanseri dünya genelinde kadınlarda en yüksek mortalite oranı ile en yaygın malignitedir. Kadınlardaki tüm malignitelerinin %30’unu oluşturmaktadır ve kanserle ilişkili ölümlerin %16’sından sorumludur (1). Son yıllarda bu hastalığın insidansında bir düşüş olmadığı gibi kadın popülasyonlarında morbidite ve mortalitelerin ana sebebini oluşturmaktadır (1). Triple negatif meme kanseri meme kanserinin agresif bir alt tipidir ve östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve human epidermal büyüme faktör reseptörü-2 (HER-2) ekspresyonlarındaki eksikliğe göre tanımlanmıştır. Triple negatif kanserler özellikle tanıdan sonraki ilk üç yıl içerisinde yüksek rekürrens oranı ve kötü genel sağkalım ile ilişkilidir (2). Claudin-7’nin yüksek ve c-kit ve protein p63’ün düşük ifadesi, daha yüksek tümör derecesi ile ilişkilidir. Bu bulgular, bu biyobelirteçlerin, yeni tedaviler için olası belirteç olmalarının yanı sıra, prognostik veya prediktif göstergeler olarak yararlı olabileceğini de düşündürmektedir (3).

Protein tirozin fosfataz ve tensin homoloğu (PTEN), hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. PTEN lokusundaki genetik değişiklikler endometriyal karsinomlar, merkezi sinir sistemi, meme, prosta, mesane tümörleri ve hodgkin-dışı lenfoma gibi çeşitli neoplazilerde tanımlanmıştır. PTEN geni meme tümör oluşumunda ve progresyonunda etkisi bilinen bir gendir. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden hastalarında meme tümör oluşumu ile PTEN mutasyonlarının ilişkili olduğunu savunan çalışmalar olmasına rağmen, bazı araştırıcılar böyle bir ilişki olmadığı görüşündedir (1). Sporadik meme kanserinin oluşumunda PTEN geninin rolünün araştırıldığı az sayıda çalışma mevcuttur. Bu sınırlı çalışmalarda ise olguların çok az kısmında PTEN gen mutasyonu saptanmıştır ve bu oran yaklaşık %5 civarındadır (4). Zhang ve ark. (5) 2013 yılında yaptıkları çalışmada, PTEN geninin meme karsinomasındaki ekspresyonunu ve önemini araştırmayı, sporadik meme karsinoma dokularında PTEN mutasyon frekansını saptamayı ve PTEN promotor metilasyonu ve gen ekspresyonu arasındaki ilişkiyi tanımlamayı amaçlamışlardır. Çalışma sonucunda PTEN gen ekspresyonu meme kanserli hastalarda %57,5 oranında görülürken normal örneklerde bu oran %100 bulunmuştur. Ayrıca PTEN gen ekspresyonu tümör çapı, patolojik evre, ER ve PR ekspresyon durumu ile negatif korele olarak bulunmuştur. Kırk beş meme kanserli hastanın 1’inde PTEN geninin 2. ekzonunda bir missense mutasyon saptanmıştır. PTEN promotör metilasyonu hastaların %31,1’inde tanımlanırken bunların %64,3’ü PTEN ekspresyon kaybı ile ilişkili bulunmuştur. Sonuç olarak PTEN geninin meme kanserinde anormal ekspresyonu olduğunu, PTEN mutasyonlarının daha önceki çalışmalardaki analizlere kıyasla sporadik meme kanserli hastalarda daha düşük oranında bulunduğunu, PTEN promotör metilasyonunun PTEN ekspresyonunun düşmesinde ana mekanizma olduğunu belirtmişlerdir. Ayrıca bu sonuçların PTEN’in meme kanserinde tümör oluşumu, gelişimi ve progresyonunda önemli role sahip olduğunun kanıtıdır. Ghosh ve ark. (6) ise yaptıkları çalışmada PTEN’in transkripsiyonel baskılayıcı rolü olduğunu, hücre tarafından yürütülen yaşam sinyal yolaklarını inhibe ettiğini ve meme karsinoma hücre büyümesini negatif yönde düzenlediğini göstermişlerdir. PTEN protein ekspresyon kaybının meme kanserindeki prognostik önemi üzerine yapılmış az sayıda çalışma mevcuttur. Depowski ve ark. (1) yaptıkları çalışmada meme kanserinde PTEN protein ekspresyon kaybının görüldüğünü ve bunun hastalık ilişkili ölümler, lenf nodu metastazları ve ER kaybı ile de ilişkili olduğunu belirtmişlerdir. Xu ve ark. (7) 4343 meme kanserli hasta ile yapmış oldukları meta-analiz çalışmalarında; PTEN kaybı bulunan meme kanseri ile 2 cm’den büyük tümör çapı, ER negatif ekspresyonu, PR negatif ekspresyonu, ileri evre, aksillar lenf nodu metastazı pozitivitesi ve lokal nüks arasında önemli bir ilişki olduğunu belirtmişlerdir. HER-2 durumu ya da metastaz uzaklığı gibi klinikopatolojik parametrelerin hiçbiri ise PTEN kaybı ile ilişkili görülmemiştir. Azalmış PTEN ekspresyonu hastanın genel sağkalımı (OS) ve hastalıksız sağkalımı (DFS) ile ilişkili bulunmuştur. Li ve ark. (8) yapmış oldukları meta-analiz çalışmasında yine benzer sonuçlar bulmuşlardır. Bu meta-analizler, PTEN kaybının meme kanseri agresifliğini ve kötü prognozu öngörmede özellikle önemli olduğunu göstermektedir. Bu nedenle PTEN, meme kanseri hastalarında bireyselleştirilmiş tedavi gelişimi için potansiyel bir ilaç hedefidir.

Sinyal Yolakları ve PTEN Geni Arasındaki İlişki

PTEN tümör baskılayıcı geni birçok kanserde delesyon ya da mutasyona uğramıştır. Kanserlerdeki PTEN somatik mutasyonu ve heterozigotluk kaybı (LOH), PTEN’in çeşitli kanserlerin etiyolojisinde anahtar role sahip olduğunu göstermektedir (9). PTEN tüm memelilerde erken embriyogenez aşamasında eksprese olan bir gendir (10). PTEN proteini fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/protein kinaz B (AKT) sinyal yolağının inhibisyonunu da içeren tümör baskılayıcı özelliği olan bir lipid fosfatazdır. PTEN genindeki inaktive edici mutasyonlar ya da delesyonlar PI3K/AKT sinyal yolağının hiper aktivasyonu ile sonuçlanır ve bu durum meme kanserini de içeren birçok malignitede de gösterilmiş ve kötü prognoz, kemoterapi ve hormon terapiye direnç ile de ilişkilendirilmiştir (11). PTEN enzimi asidik fosfolipit substratlarından olan trifosfat (PIP3) tercih eder. PIP3, PI3K yolağının ikinci temel aracı molekülüdür. PI3K reseptör tirozin kinaz sinyalini survival kinazı olan AKT’ye iletir (Şekil 1). PTEN, PIP3’ü bisfosfata dönüştürerek PI3K/AKT sinyal aktivitesini düzenler. PTEN sinyal yolağı aktivasyonu için basal PIP3 düzeyini eşik şiddetinin altında tutarak düzenleyebilir. PTEN inaktivasyonu bazı kanserlerin karsinogenezine neden olur ve bu da hücresel PIP3 düzeyinde bir artışa yol açar (12). PTEN/PI3K/AKT sinyal yolağının aktivasyonu tümör gelişimi açısından kritik öneme sahip hücre büyümesi, hücre yaşamı, apoptoz ve hücre migrasyonunda görev alan genlerin ekspresyonlarında artışa sebep olur. Bu fonksiyonlar göz önüne alındığında, PTEN anormal kaybının kanser hastalarında tümör oluşumu ve agresif tümör davranışı ile sıkı bir şekilde bağlantılı olduğu gözlenmiştir. PTEN’in silinmesi, glioma, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat tümörleri ve meme kanseri dahil olmak üzere bazı insan malignitelerinde rol oynar. Çeşitli in vivo çalışmalar PTEN genindeki delesyonların çok sayıda tümör tipine karşı aşırı duyarlılığı arttırdığını göstermiştir (7). Sonuç olarak, mevcut meta-analiz, PTEN down-regülasyonunun, istenmeyen meme kanseri prognozunu ve agresif tümör davranışını öngörebildiğine dair istatistiksel kanıt sağlamıştır.

PTEN ve Meme Kanseri Tedavisindeki İlaçlarla Direnç Mekanizmaları Arasındaki İlişki

HER-2’nin aşırı ekspresyonu invaziv meme kanseri olgularının %20-25’inde görülür ve kötü prognozla ilişkilidir. Bugüne kadar yayınlanan klinik çalışmalar, trastuzumabın hastalığın doğal seyrini değiştirdiğini ve hastalıksız ve genel sağkalımı iyileştirdiğini göstermiştir. Şu anda, trastuzumab adjuvan olarak tedavi edilen HER-2 aşırı eksprese eden meme kanseri hastaları için standart bir yaklaşımdır. Bununla birlikte, ileri evre meme kanseri olan hastaların sadece %10-34’ünün monoterapide trastuzumaba yanıt verdiği gösterilmiştir. Bu, bazı hastalarda bu ilaca karşı hassasiyetin azaldığını gösterir. HER-2 aşırı ekspresyonu olan meme kanseri hastalarında trastuzumaba direnç, daha yüksek progresyon veya kanser ölüm riski ile ilişkilidir. Trastuzumab, HER-2 proteininin hücre dışı alanını hedef alan ve HER-2 [PI3K/AKT/rapamisinin memeli hedefi (mTOR) veGTPase-aktive edici proteinler/Serin/Treonine özgü protein kinaz ailesi (Ras/Raf) aktive edilen protein kinazlar (MAPK)] tarafından tetiklenen sinyal kaskadlarını bloke eden bir monoklonal antikordur, bu kaskat, diğer taraftan p27’ye bağlı hücre döngüsü durdurmasını ve apoptozu bloke eder (Şekil 2). Ek olarak, yukarıda bahsedilen kaskat PTEN proteini ile kontrol edilir. Adamczyk ve ark. (13) yapmış oldukları ön çalışmada, adjuvan ortamda trastuzumab ile tedavi edilen HER-2-pozitif meme kanserli hastalarda PIK3CA mutasyon durumunun, PTEN ve androjen reseptör ekspresyonunun metastazsız sağkalım için prognostik değerini analiz etmişlerdir. Sonuç olarak; PTEN ve PIK3CA’nın etkisi ile ilgili verilerin kesin olmadığını, bununla birlikte, PTEN ve PIK3CA’nın, trastuzumaba karşı dirençten sorumlu olabilecek HER-2 (PI3K/AKT/mTOR ve/veya Ras/Raf/MAPK) tarafından aktive edilen sinyal kaskadlarında, diğer birçok noktadan sadece ikisi olduğunu belirtmişlerdir. PIK3CA mutasyon durumunun metastatik hastalar ve neoadjuvan trastuzumab tedavisi için bir belirleyici faktör olarak daha değerli olduğu görülmüştür. PTEN yetmezliği, metastazlı meme kanseri hastalarında yaygın olarak bulunur. Chiang ve ark. (14) PTEN’in meme kanseri metastatik davranışını etkilediği mekanizmaları araştırdıkları bir çalışma yapmışlar. PTEN yetmezliğinin insan meme kanseri hücre serileri “MCF-7” hücre migrasyonu ve invazyonunda artışa neden olduğunu göstermişlerdir. Bu bulgular, PTEN yetmezliği olan meme kanseri hastaları için yeni tedavi hedeflerine dikkat çekmektedir. Bugüne kadar yapılan araştırmalarda PI3K yolunun anormal aktivasyonu, HER-2-hedefli tedaviye dirençle ilişkilendirilmiştir, ancak klinik çalışmaların sonuçları, kemoterapinin birlikte uygulanması nedeni ile karıştırılmıştır. Rimawi ve ark. (15) PTEN/PI3K/AKT yolağının meme kanseri üzerindeki etkilerini, neoadjuvan anti-HER-2-hedefli tedaviyle kemoterapi olmaksızın tedavi edilen hastalarda araştırmışlardır. Bu çalışma sonucunda bu yolağın aktivasyonunun, kemoterapi olmaksızın meme kanserlerinde lapatinib ve trastuzumaba direnç ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Bu biyobelirteçlerin kemoterapi olmaksızın tek başına anti-HER-2’ye cevap verebilen ön-hastaları tanımlamak için nasıl kullanılacağını araştırmak amacıyla daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Ayrıca PTEN, meme kanseri hastalarında bireyselleştirilmiş tedavi gelişimi için potansiyel bir ilaç hedefidir. Ancak meme kanseri hedef tedavisi için PTEN uygulamasını değerlendirmek amacıyla iyi tasarlanmış başka prospektif klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Meme kanserinde bir diğer ilaç direnci olan gemsitabin direncinin kazanımı tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Wu ve ark. (16) yapmış oldukları çalışmada meme kanseri hastalarında PTEN/AKT yolağı ile gemsitabin direncini araştırmışlardır. Sonuç olarak miRNA’ların solid tümörlerde kemoterapi için önemli olduğunu ve miR-21’in gemsitabin direncinin gelişiminde rol oynadığını doğrulamışlardır. Bu direnç için de epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) ve AKT yolağı aktivasyonunun önemli olduğunu belirtmişlerdir. MiR-21’in doğrudan hedef geni olan PTEN, gemsitabine dirençli meme kanseri hücrelerinde belirgin bir şekilde azalmış ve PTEN ekspresyonunun restorasyonu, miR-21 ile indüklenen EMT ve gemsitabin direncini bloke etmiştir. Bu veriler meme kanserinde gemsitabin direncine yeni bir bakış açısı getirmektedir ve miR-21’in optimal meme kanseri tedavisini öngörmede kullanılabileceğini ve gemsitabin direncini tersine çevirmek için potansiyel bir tedavi hedefi olabileceğini düşündürmektedir.

Cowden Sendromunda PTEN Gen Mutasyonlarının Rolü

PTEN tümör baskılayıcı genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığının sebebidir (17). Cowden sendromu tiroid, meme ve endometriyum gibi bening ve malign yüksek riskli tümörler ile karakterize otozomal dominant bir hastalıktır (18). Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. Cowden sendromu taşıyan bireylerde PTEN germline mutasyonları tüm yaşamları boyunca %50 oranında meme kanseri, %10 oranında tiroid kanseri ve %5-10 oranında ise endometriyal tümörlere yakalanma riskinde artışa neden olmaktadır. Bu durum da PTEN mutasyonu ile meme kanseri riski arasında indirekt bir ilişki olduğunu desteklemektedir (19-22). Yapılan analizlerde 10q23 içerisindeki tek bir lokusun Cowden sendromundan sorumlu olduğunu göstermiştir (23). Birbirlerinden bağımsız yapılmış çalışmalarda bu bölgede PTEN olarak adlandırılan yeni bir tümör baskılayıcı gen tanımlamışlardır (24,25). PTEN gen mutasyonları Cowden hastalığının yanı sıra Lhermitte-Duclos hastalığı (26), Bannayan Zonana sendromu (27) gibi otozomal dominant hastalıklar ile de ilişkilidir. Ayrıca glioblastoma, meme, akciğer, böbrek, testiküler, kolon, baş-boyun kanserleri, malign melanom ve lenfoma gibi sporadik kanserlerle de ilişkisi gösterilmiştir (21,25,28). Sporadik meme kanserindeki düşük mutasyon frekansına rağmen, 10q23 bölgesi %29-48 oranında LOH frekansına sahiptir (25,29) ve 10q23 kaybı kötü prognoz ve tümör progresyonu ile ilişkilidir (30). Meme kanser hücrelerinde PTEN tarafından kodlanan proteinin hücre döngüsünün durdurulması, apoptoz ya da anoikise neden olur (31). Ayrıca memenin primer duktal adenokarsinomunda PTEN ekspresyon kaybı tanımlanmıştır (30).

PTEN Promotör Hipermetilasyonu

Genetik değişikliklerin yanı sıra anormal DNA metilasyonu tümör oluşumu ve kanser progresyonu ile ilişkili genlerin epigenetik susturulmasından sorumludur. Yapılan çalışmalar PTEN inaktivasyonunun meme kanserinde promotor hipermetilasyonundan kaynaklandığını göstermiş olmasına rağmen bu çalışmalardaki heterojen sonuçlar ek çalışmalara ihtiyaç doğurmuştur. Luo ve ark. (32) meta-analiz metodları kullanarak yaptıkları çalışmada literatürdeki bu karmaşaya açıklık getirmek amacıyla PTEN promoter metilasyonu ve meme kanseri arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Araştırma sonucunda PTEN promotorunun in situ duktal karsinom (DCSI) ve invaziv duktal karsinomlu (IDC) meme kanserli hastalarda normal meme dokularına göre daha sık hipermetile olduğunu bulmuş ve PTEN’in meme kanserinin tanısında değerli bir biyomarker olduğunu göstermişlerdir. Hem DCSI hem de IDC’li hastalarda benzer promotor hipermetilasyonunun görülmesi PTEN’in evreye bağımlı metilasyon paterni göstermediğinin kanıtı olarak sunulmuştur. Ayrıca yapılan çalışma sonucunda PTEN promotor hipermetilasyonunun meme kanserli hastalarda ER ya da HER-2 durumu ile de ilişkili olmadığı görülmüştür (32). 10q23 bölgesindeki yüksek LOH frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. Ancak gerçekte, endometrial, gastrik ve küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde promotor bölgelerinde PTEN’in metile olduğu bulunmuştur (33-35). Promotor hipermetilasyonları, tümör baskılayıcı gen inaktivasyonunda alternatif bir mekanizma olarak tanımlanmış ve sporadik meme kanserinde PTEN promotor metilasyonunun PTEN susturulmasından sorumlu bir mekanizma olduğu da görülmüştür (36).

Meme Kanserinde BRCA1 ve PTEN Arasındaki Fonksiyonel Etkileşim

PI3K/AKT yolağı BRCA1 fonksiyonları ile ilişkili malign tümör hücrelerinin proliferasyonunda önemli role sahiptir. BRCA1 direkt fiziksel etkileşim yoluyla AKT’yi down-regüle edebilir. AKT aktivasyonu meme kanserlerinde BRCA1 ekspresyonu ile ters ilişkilidir. BRCA1 meme kanser hücrelerinde PI3K/AKT yolağını negatif yönde düzenler. BRCA1 mutasyonlu bazı meme kanserlerinde yüksek oranda PTEN mutasyonu görülür. Bu mutasyon PI3K/AKT aktivasyonu ile bu kanserlerde büyümeye neden olur. PTEN, PI3K/AKT yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN birçok kanserde kötü prognozdan koruyan tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN ekspresyon kaybı BRCA1 ilişkili kanserlerde başlatıcı olay olabilir. Nükleer PTEN birçok biyolojik fonksiyonları etkiler ve BRCA1 ile birlikte DNA tamirinde, hücre döngüsünün durdurulmasında ve genom stabilitesinde rol alır (Şekil 3) (37). Kanser hücrelerinde PTEN ilişkili PI3K/AKT/mTOR yolağınının inhibisyonunu hedefleyen terapötik yaklaşımlar ile tümör oluşumu ve progresyonu önlenmiştir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. PTEN ve BRCA1 transkripsiyon, protein modülasyonu, protein stabilitesi gibi birçok aşamada birbiri ile düzenlenir ve etkileşir. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. PTEN/BRCA1 sinyal değişimleri ile etkili kanser tedavileri açısından gerekli moleküler mekanizmaları anlamak için yeni klinik ve moleküler çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu yolak içinde yer alan hedefler PTEN/BRCA1 proteinlerinin değişimlerine olanak sağlayacak ve böylece meme, over ve prostat kanserleri açısından terapötik fayda sağlayacaktır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: H.Y., D.A., Dizayn: H.Y., D.A., Veri Toplama veya İşleme: D.A., Ş.B.T., Analiz veya Yorumlama: H.Y., Literatür Arama: D.A., Ş.B.T., Yazan: D.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

References

Depowski PL, Rosenthal SI, Ross JS. Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer. Mod Pathol 2001;14:672-676.

Inanc M, Ozkan M, Karaca H, et al. Cytokeratin 5/6, c-Met expressions, and PTEN loss prognostic indicators in triple-negative breast cancer. Med Oncol 2014;31:801.

Constantinou C, Papadopoulos S, Karyda E, et al. Expression and Clinical Significance of Claudin-7, PDL-1, PTEN, c-Kit, c-Met, c-Myc, ALK, CK5/6, CK17, p53, EGFR, Ki67, p63 in Triple-negative Breast Cancer-A Single Centre Prospective Observational Study. In Vivo 2018;32:303-311.

Rhei E, Kang L, Bogomolniy F, et al. Mutation analysis of the putative tumor suppressor gene PTEN/MMAC1 in primary breast carcinomas. Cancer Res 1997;57:3657-3659.

Zhang HY, Liang F, Jia ZL, et al. PTEN mutation, methylation and expression in breast cancer patients. Oncol Lett 2013;6:161-168.

Ghosh AK, Grigorieva I, Steele R, et al. PTEN transcriptionally modulates c-myc gene expression in human breast carcinoma cells and is involved in cell growth regulation. Gene 1999;235:85-91.

Xu F, Zhang C, Cui J, et al. The prognostic value and potential drug target of phosphatase and tensin homolog in breast cancer patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017;96:e8000.

Li S, Shen Y, Wang M, et al. Loss of PTEN expression in breast cancer: association with clinicopathological characteristics and prognosis. Oncotarget 2017;8:32043-32054.

Kechagioglou P, Papi RM, Provatopoulou X, et al. Tumor suppressor PTEN in breast cancer: heterozygosity, mutations and protein expression. Anticancer Res 2014;34:1387-1400.

Kim J, Coffey DM, Creighton CJ, et al. High-grade serous ovarian cancer arises from fallopian tube in a mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:3921-3926.

DeGraffenried LA, Fulcher L, Friedrichs WE, et al. Reduced PTEN expression in breast cancer cells confers susceptibility to inhibitors of the PI3 kinase/Akt pathway. Ann Oncol 2004;15:1510-1516.

Li YL, Tian Z, Wu DY, et al. Loss of heterozygosity on 10q23.3 and mutation of tumor suppressor gene PTEN in gastric cancer and precancerous lesions. World J Gastroenterol 2005;11:285-288.

Adamczyk A, Niemiec J, Janecka A, et al. Prognostic value of PIK3CA mutation status, PTEN and androgen receptor expression for metastasis-free survival in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab in adjuvant setting. Pol J Pathol 2015;66:p. 133-141.

Chiang KC, Hsu SY, Lin SJ, et al. PTEN Insufficiency Increases Breast Cancer Cell Metastasis In Vitro and In Vivo in a Xenograft Zebrafish Model. Anticancer Res 2016;36:3997-4005.

Rimawi MF, De Angelis C, Contreras A, et al. Low PTEN levels and PIK3CA mutations predict resistance to neoadjuvant lapatinib and trastuzumab without chemotherapy in patients with HER2 over-expressing breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2018;167:731-740.

Wu ZH, Tao ZH, Zhang J, et al. MiRNA-21 induces epithelial to mesenchymal transition and gemcitabine resistance via the PTEN/AKT pathway in breast cancer. Tumour Biol 2016;37:7245-7254.

Apostolou P, Fostira F. Hereditary breast cancer: the era of new susceptibility genes. Biomed Res Int 2013;2013:747318.

García JM, Silva J, Peña C, et al. Promoter methylation of the PTEN gene is a common molecular change in breast cancer. Genes Chromosomes Cancer 2004;41:117-124.

Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet 2000;37:828-830.

Starink TM, van der Veen JP, Arwert F, et al. The Cowden syndrome: a clinical and genetic study in 21 patients. Clin Genet 1986;29:222-233.

Li J, Yen C, Liaw D, et al. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997;275:1943-1947.

Eng C. Role of PTEN, a lipid phosphatase upstream effector of protein kinase B, in epithelial thyroid carcinogenesis. Ann N Y Acad Sci 2002;968:213-221.

Nelen MR, Padberg GW, Peeters EA, et al. Localization of the gene for Cowden disease to chromosome 10q22-23. Nat Genet 1996;13:114-116.

Li DM, Sun H. TEP1, encoded by a candidate tumor suppressor locus, is a novel protein tyrosine phosphatase regulated by transforming growth factor beta. Cancer Res 1997;57:2124-2129.

Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, et al. Identification of a candidate tumour suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat Genet 1997;15:356-362.

Liaw D, Marsh DJ, Li J, et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997;16:64-67.

Marsh DJ, Dahia PL, Zheng Z, et al. Germline mutations in PTEN are present in Bannayan-Zonana syndrome. Nat Genet 1997;16:333-334.

Guanti G, Resta N, Simone C, et al. Involvement of PTEN mutations in the genetic pathways of colorectal cancerogenesis. Hum Mol Genet 2000;9:283-287.

Garcia JM, Silva JM, Dominguez G, et al. Allelic loss of the PTEN region (10q23) in breast carcinomas of poor pathophenotype. Breast Cancer Res Treat 1999;57:237-243.

Bose S, Crane A, Hibshoosh H, et al. Reduced expression of PTEN correlates with breast cancer progression. Hum Pathol 2002;33:405-409.

Lu Y, Lin YZ, LaPushin R, et al. The PTEN/MMAC1/TEP tumor suppressor gene decreases cell growth and induces apoptosis and anoikis in breast cancer cells. Oncogene 1999;18:7034-7045.

Luo S, Chen J, Mo X. The association of PTEN hypermethylation and breast cancer: a meta-analysis. Onco Targets Ther 2016;9:5643-5650.

Salvesen HB, MacDonald N, Ryan A, et al. PTEN methylation is associated with advanced stage and microsatellite instability in endometrial carcinoma. Int J Cancer 2001;91:22-26.

Kang YH, Lee HS, Kim WH. Promoter methylation and silencing of PTEN in gastric carcinoma. Lab Invest 2002;82:285-291.

Soria JC, Lee HY, Lee JI, et al. Lack of PTEN expression in non-small cell lung cancer could be related to promoter methylation. Clin Cancer Res 2002;8:1178-1184.

Siddiqui S, Akhter N, Deo SV, et al. A study on promoter methylation of PTEN in sporadic breast cancer patients from North India. Breast Cancer 2016;23:922-931.

Minami A, Nakanishi A, Ogura Y, et al. Connection between Tumor Suppressor BRCA1 and PTEN in Damaged DNA Repair. Front Oncol 2014;4:318.

PTEN Gen Yolağı ve Meme Kanseri Arasındaki İlişki