ÖZET

Miyelodisplatik sendrom (MDS) sitopeniler ile seyreden ve lösemi transformasyonun görüldüğü klonal bir hastalıktır. Allojeneik Kök Hücre Nakli (AKHN), MDS hastalarında küratif bir tedavidir. Fakat AKHN naklinin hangi hasta grubuna uygulanacağı, öncesinde verilecek tedaviler, nakil sırasında uygulanacak hazırlık rejimleri tartışmalı konular arasındadır. Bu çalışmamızda ünitemizde tanı alan ve sonrasında AKHN yapılan MDS hastalarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

1992-2016 tarihleri arasında merkezimizde tanı alan ve sonrasında Kök Nakil Ünitemizde AKHN yapılmış 44 MDS hastası geriye dönük olarak değerlendirilmiştir.

Çalışmaya alınan 44 hastanın 31’i erkek (%71), 13’ü kadındır (%29). Ortanca yaş 41 iken altı hasta (%14) 60 yaş üzerindedir. Sitogenetik analizi yapılabilmiş 31 hastadan 22’si R-IPSS risk skorlamasına göre yüksek riskli, dokuz hasta ise orta risklidir. AKHN sonrasında 32 hastada (%73) tam yanıt gözlenirken; 10 hastada engraftman (%22) sağlanamamıştır. İki hasta (%5) tedaviye yanıtsızdır. Tüm hastalarda mukozit ve 39 hastada diyare (%89) gelişmiştir. Mukozit, diyare ve engraftman kinetiklerinin tanı alt tipi, yaş (<60 yaş ile >60 yaş), R-IPSS, HCT-Cl skoru, hazırlık rejiminin tipi ile ilişkisi gösterilememiştir. AKHN sonrası 1 yıllık genel sağkalım %73 iken 1 yıllık nüks olmaksızın sağkalım %71’dir. Tek değişkenli regresyon analizinde hastalık risk kategorisinin yüksek olması, miyeloablatif hazırlık rejimi kullanımı, akut GVHH gelişimi genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı azalmaya neden olmuştur. Çok değişkenli analizde ise genel sağkalımı etkileyen faktör tespit edilememiştir.

AKHN ile çalışmamıza dahil edilen MDS olgularında nakil ile ilişkili toksisiteler sık görülse bile uzun süreli ve sürdürülebilir yanıt oranlarına ulaşılmıştır.

Giriş

Miyelodisplastik sendrom (MDS), hematopoietik kök hücrelerden kaynaklanan inefektif hematopoiesis ile seyreden klonal bir hastalıktır. Kemik iliği displazisi akut miyeloid lösemiye dönüşebilir (1). MDS’nin sıklığı yaşla birlikte artar; ortanca tanı yaşı 65-71’dir (2). Hastaların prognozlarını belirlerken son 20 yıldır kemik iliği blast yüzdesi, sitopeniler ve karyotipi içeren bir skorlama sistemi olan International Prognostic Scoring System (IPSS) kullanılmaktadır (3). 2012 yılında yapılan revizyonla R-IPSS skorlama sistemiyle hastalar sağkalımlarına ve hastalıklarının akut miyeloid lösemiyeye (AML) dönüşme risklerine göre 5 risk grubuna ayrılmışlardır (2). Buna göre daha yüksek riskli hastalar R-IPSS skoru ≥4 olanlar olarak değerlendirilmiştir.

Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli (AKHN), MDS’de tek küratif tedavi seçeneğidir (4,5). Özellikle yüksek riskli MDS’de, AKHN hastalıksız sağkalımı %40-50 hastada uzattığı gösterilmiştir (6). AKHN’nin optimal zamanı tam olarak tanımlanmamış olsa da nakil sırasında kemik iliğindeki blast oranının %10’dan fazla olması nüks sıklığını arttırdığı bilinmektedir. Bu nedenle böyle hastalara nakil öncesi sitoredüktif tedavi önerilmektedir. Düşük riskli MDS’de de AKHN tedavi seçenekleri arasındadır. Özellikle orta risk R-IPSS, bazı kötü prognoz göstergesi olan somatik mutasyonlar ve tedaviye dirençli sitopenilerde AKHN uygulanabilmektedir (7). Bu çalışmada, merkezimizde tanı alan ve AKHN yapılan MDS hastalarının nakil öncesi özellikleri ile nakil sonrası sağkalım, nüks sıklığı ve morbiditeleri açısından incelenmesi hedeflenmiştir.

Gereç ve Yöntem

Çalışmada 1992-2016 tarihleri arasında merkezimizde tanı alan ve sonrasında Kök Hücre Nakil Ünitesi’nde AKHN yapılmış 44 MDS hastası geriye dönük olarak değerlendirilmiştir. Tüm hastaların nakil öncesi hastalık özelliklerine, tedavi yanıtlarına, nakil sırasında almış oldukları hazırlık rejimlerine, donor özelliklerine, kök hücre kaynaklarına, graft vs host hastalığı profilaksilerine, engraftman günlerine, AKHN yanıtlarına, gelişen toksisitelere ve sağkalım bilgilerine elektronik bilgisayar sistemi üzerinden ve hasta dosyalarından ulaşılmıştır. Hastaların MDS alt tipleri Dünya Sağlık Örgütü 2008 MDS sınıflamasına göre belirlenmiştir (8). Hastalar R-IPSS’ye göre sınıflandırılmıştır (2). Çalışmaya katılan tüm hasta ve vericilerden AKHN öncesi işlem için ve sonrasında verilerinin kullanımına yönelik onamları alınmıştır.

İstatistiksel Analiz

Tüm sayısal veriler ortanca ve aralık olarak verilmiştir. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında Pearson ki-kare testi veya Fisher exact testi kullanılmıştır. Bağımlı ve bağımsız değişkenler arasındaki ilişkiyi belirlemede tek ve çok değişkenli regresyon analizi kullanılmıştır. Sağkalımları belirlemede Kaplan-Meier eğrilerinden yararlanılmıştır. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Çalışmaya alınan 44 hastanın 31’i erkek (%71), 13’ü kadındır (%29). Ortanca yaş 41 (aralık, 17-66) iken altı hasta (%14) 60 yaş üzerindedir. Hastaların tanı anındaki MDS alt tip dağılımı şöyledir: On bir (%25) refrakter anemi (RA), altı (%14) halka (ring) sideroblastlı refrakter anemi (RARS), 13 (%30) çoklu dizide displazili refrakter sitoteni (RCMD), 10 (%22) artmış blast saylı refrakter anemi-1 (RAEB-1), dört (%9) artmış blast sayılı refrakter anemi-2 (RAEB-2). Sitogenetik analizi yapılabilmiş 31 hastadan 22’si R-IPSS risk skorlamasına göre yüksek riskli, dokuz hasta ise orta risklidir. R-IPSS skoruna göre yüksek riskli 22 hastanın dağılımları şöyledir: üç hasta RAEB-1, dört hasta RAEB-2, sekiz hasta RCMD, üç hasta RARS, dört hasta RA. Orta riskli olarak değerlendirilen dokuz hastadan üç hasta RAEB-1, dört hasta RCMD, bir hasta RARS ve bir hasta ise RA tanılıdır. Geri kalan 13 hastaya (6 RA, 5 RAEB-1, 2 RARS) sitogenetik analiz yapılamadığından R-IPSS skoru hesaplanamamıştır. Hastalarda AKHN kararı tedaviye dirençli sitopenileri nedeniyle alınmıştır (7). Yüksek riskli hastalara pre-transplant kemoterapi ve/veya hipometile edici ajan verilmiştir.

AKHN uygulanan hastaların Sorror komorbidite skorları sırasıyla (HCT-CI); 30 hastada (%68) 0, 12 hastada (%27) 1, 2 hastada (%5) 2’dir. HLA antijeni tam uyumlu akraba vericilerden AKHN yapılan 35 hasta (%80) vardır. Akraba-dışı vericilerden nakil yapılan dokuz hastanın (%20) üçünün vericisi HLA antijeni tam uyumlu diğer altı hasta vericisinde ise 1 HLA antijeni uyumsuzdur. Hastaların 40’ında (%91) kök hücre kaynağı periferik kan; dördünde (%9) ise kemik iliğidir. Hastaların 36’sı (%82) AKHN öncesinde miyeloablatif hazırlık rejimi, geri kalan sekiz hasta (%18) ise indirgenmiş yoğunluklu hazırlık rejimi almışlardır. AKHN sırasındaki verilen ortanca CD34 sayısı 5,6x106/kg’dur. Hastalara graft versus host hastalığı (GVHH) profilaksisi için 37 hastaya (%84) siklosporin ve metotreksat; altı hastaya (%13) siklosporin ve mikofenolat mofetil; bir hastaya (%1) takrolimus ve mikofenolat mofetil verilmiştir. Hastalara ait demografik özellikler Tablo 1’de özetlenmiştir.

AKHN sonrasında 32 hastada (%73) tam yanıt gözlenirken; 10 hastada engraftman (%22) sağlanamamıştır. İki hasta (%5) tedaviye yanıtsızdır. Tüm hastalarda mukozit (beş hastada (%11) derece 1, sekiz hastada (%18) derece 2, dokuz hastada (%21) derece 3, 22 hastada (%50) derece 4) gelişmiş iken diyare 39 hastada tespit edilmiştir (10 hastada derece 1 (%23), dokuz hastada derece 2 (%21), 11 hastada derece 3 (%25), dokuz hastada derece 4 (%31). Engraftmanı olan 34 hastada (%78) nötrofil engraftman süresi ortalama 19 gün (aralık, 12-50), trombosit engraftman süresi ortalama 18 gündür (aralık; 8-64). Mukozit, diyare ve engraftman kinetiklerinin tanı alt tipi, yaş (<60 yaş ile >60 yaş), R-IPSS, HCT-Cl skoru, hazırlık rejiminin tipi ile ilişkisi gösterilememiştir. Akut GVHH 19 hastada (%43) tespit edilmiştir. Kronik GVHH gelişen 19 hasta (%43) vardır. Hastaların 22’si (%50) AKHN sonrasında viral enfeksiyon geçirmişlerdir. Hastalarda AKHN sonrası gelişen komplikasyonlar Tablo 2’de özetlenmiştir.

Hastaların tanı sonrası ortanca takip süreleri 58 aydır (aralık; 3-208 ay). Tanı anından AKHN yapılana kadar geçen süre ortancası 19 aydır (2-96 ay). Hastaların üçünde (%7) AKHN sonrası ortanca 8. ayda (aralık; 2-10) nüks gelişmiş olup hastalar donor lenfosit infüzyonu almışlardır. Nüks eden hastaların tamamı nüks sonrası ortanca 31 ay içinde (aralık; 1-89 ay) çeşitli enfeksiyonlar nedeniyle exitus olmuşlardır. AKHN sonrası 1 yıllık genel sağkalım %73 iken 1 yıllık nüks olmaksızın sağkalım %71’dir (Şekil 1). Tek değişkenli regresyon analizinde hastalık risk kategorisinin yüksek olması, miyeloablatif hazırlık rejimi kullanımı, akut GVHH gelişimi genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı azalmaya neden olmuştur (Tablo 3). Çok değişkenli analizde ise genel sağkalımı etkileyen faktör tespit edilememiştir.

Tartışma

MDS, progresif sitopenilerle giden ve lösemik transformasyon gösteren klonal bir hematolojik hastalıktır. Tanı alan %80 hasta 65 yaş üzerindedir. AKHN, MDS’de tek küratif tedavi yöntemidir. Yapılan çalışmalarda IPSS skorlama sistemine göre orta-2 ve yüksek riskli MDS’de akut myeloid lösemi progresyonu ve kötü prognoz görüldüğünden AKHN’nin bu grupta sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir (9). Fakat, MDS hastalarının yaş ortalamasının yüksek ve genelde komorbiditelerinin olması nedeniyle AKHN belirgin morbidite ve mortalite riski taşımaktadır. Sorror komorbidite skoru 4 ve üzerinde olan hastalarda genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım azalırken, nüks olmaksızın mortalite ve akut GVHH sıklığı artmaktadır (10). Bu çalışmaya dahil olan hastaların median yaşı 41 ve 60 yaş üstü %14 olgu vardır. Tüm hastaların Sorror komorbidite skorları 4’ün altındadır. Literatürde daha önceden yapılmış çalışmalar ile karşılaştırıldığında bu çalışmada olgular daha genç ve komorbiditeleri azdır (6). Hastalar R-IPSS sistemine göre sınıflandırılmıştır. Fakat çalışmanın geriye dönük olması nedeniyle detaylı karyotip analizi sonucu olmayan hastaların risk kategorilendirilmesi yapılamamıştır. Sitogenetik analizleri yapılan tüm hastalar orta ve yüksek riskli R-IPSS skoruna sahiptir. Tek değişkenli analizde yüksek R-IPSS skorunun ve akut GVHH’nın sağkalımı azalttığı çalışmamızda gösterilmesine rağmen 60 yaş üstü olmak sağkalımı etkilememiştir. Çok değişkenli analizde ise olgu sayısının az olması nedeniyle sağkalım üzerine etkili faktör gösterilememiştir. Genel ve hastalıksız sağkalımlar ve AKHN sonrası tedavi yanıtı önceki çalışmalara benzerdir (7).

AKHN sonrasında sağkalım üzerinde önemli bir etken de uygulanan hazırlık rejimidir. Yapılan bir Faz 3 çalışmada akut myeloid lösemi ve MDS hastalarında myeloablatif ve düşük yoğunluklu hazırlık rejimleri karşılaştırılmış, düşük yoğunluklu hazırlık rejimiyle tedavi ilişkili mortalitede belirgin azalma gösterilmesine rağmen nüks riskinde artış görülmüştür (11). Özellikle genç veya fit hastalarda myeloablatif hazırlık rejiminin kullanılması önerilmektedir (12). Çalışmamızda dahil edilen hastaların mediyan yaşı göz önüne alındığında, literatüre paralel olarak çoğu hastaya myeloablatif hazırlık rejiminin uygulandığı görülmektedir. Miyeloablatif hazırlık rejimi tek değişkenli analizde sağkalımı azaltmıştır. MDS ve sekonder AML’de 65 yaş üstü hastalara yapılan nakillerin 2000’li yıllarda %5’ten 2012’de %17’lere kadar yükseldiği gözlemlendiğinden düşük yoğunluklu hazırlık rejimleri düşük mortalite riskleri nedeniyle geriatrik hastalarda önemli bir tedavi seçeneğidir (13).

AKHN sonrasında nakil ile ilişkili komplikasyonlar; öncesinde uygulanan kemoterapi, hasta komorbiditeleri, hazırlık rejimleri ve kemik iliği rejenerasyonunun gecikmesi nedeniyle görülebilmektedir. Gastrointestinal sistem, AKHN komplikasyonlarından en fazla etkilenir. Özellikle mukozit ve diyare en sık gözlenen yan etkilerdendir. Miyeloablatif hazırlık rejimlerinin fazla immünosüpresyon etkisiyle yüksek insidans ve derecede mukozit ve diare yaptığı gösterilmiştir (14-16). Bu çalışmada mukozit, diyare ve engraftman kinetiklerinin tanı alt tipi, yaş (<60 yaş ile >60 yaş), R-IPSS, HCT-Cl skoru, hazırlık rejiminin tipi ile ilişkisi gösterilememiştir. Bunun nedeni olgu sayısının yetersiz olması olabilir.

Yüksek riskli MDS’de AKHN öncesinde uygulanacak tedavi yaklaşımı tartışma konusudur. Bu konuda yapılmış randomize çalışma kısıtlı olsa bile konunun uzmanları pretransplant sitoredüktif tedavileri yüksek riskli ve kemik iliği blast sayısı ≥%10 olan hastalarda önermektedir (6). Bu şekilde nüks sıklığında, GVHH derecesi ve sıklığında azalma çalışmalarda gösterilmiştir. Bu yaklaşıma paralel olarak çalışmaya dahil edilen yüksek riskli hastalara transplant öncesi sitoredüktif tedavi verilmiştir. AKHN öncesinde uygulanan kemoterapi ve günümüzde düşük toksisitesi nedeniyle tercih edilen hipometile edici ilaçlar (örneğin; azasitidin, desitabin vb.) sayesinde blast sayısı minimuma indirilerek yapılan AKHN sonrası sağkalımın arttığını gösteren çalışmalar yanında (17) hipometile edici ilaçların nakil öncesinde uygulamanın sağkalıma belirgin etkisinin olmadığıın gösteren çalışmalar da mevcuttur (18,19). Özellikle bazı çalışmalarda indüksiyon tedavisi alan hastalarda performanslarının düşmesi ve myeloablasyonun uzun sürmesi nedeniyle tedavi ilişkili mortalite %16’ya kadar yükseldiği gösterilmiştir (20). Yine aynı şekilde nakil öncesi köprü tedavisi olarak azasitidin alan geriatrik hastaların %33’üne ölüm, hastalık progresyonu veya toksisite nedeniyle AKHN uygulanamamıştır (21).

Sonuç

Nakil üntemizde AKHN yapılan genç ve yüksek riskli MDS olguların bulunduğu çalışmamızda genel ve nüks olmaksızın sağkalım ile yanıt oranları literatüre paraleldir. Hasta sayısı az olduğundan çok değişkenli analizlerde sağkalımı veya nakil sonrası mukozit, diyare ve engraftman kinetikleri etkileyen faktörler gösterilememiştir. MDS hastalarında AKHN nakli kararı vermeden önce iyi bir risk değerlendirilmesi yapılmalıdır. Nakil öncesi sitoredüktif tedavi kararı hastanın genel durumuna göre belirlenmelidir. Özellikle yüksek riskli olan hastalarda tedavi planı tüm morbiditeler ve mortalite riski göz önüne alınarak düzenlenmelidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma geriye dönük tarama olduğundan etik kurul onayı alınmamıştır.

Hasta Onayı: Çalışmaya katılan tüm hasta ve vericilerden AKHN öncesi işlem için ve sonrasında verilerinin kullanımına yönelik onamları alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: P.A.A., E.A., S.C.B., S.K.T., M.K.Y., P.T., M.B., Ö.A., O.İ., M.Ö., G.G., Konsept: P.A.A., E.A., G.G., Dizayn: P.A.A., E.A., Veri Toplama veya İşleme: P.A.A., E.A., Analiz veya Yorumlama: P.A.A., E.A., Literatür Arama: P.A.A., E.A., Yazan: P.A.A., E.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.