ÖZET

Malign mezotelyoma (MM); plevra, periton, tunika vaginalis veya perikardın mezotelyal yüzeylerinden köken alan, kötü prognoza sahip, nadir bir malignitedir. Malign plevral mezotelyoma (MPM), MM’nin en sık görülen tipidir ve plevral yaprakların mezotelyal yüzeylerinden gelişir. Tanı genellikle ileri evrede konulabildiğinden tedavisi zor kanserlerdir. MPM’de ortanca sağkalım 6 ile 18 ay arasındadır. Bununla birlikte, lokalize hastalığı olanlarda multimodaliter tedavi ile uzun süreli sağkalım sağlanabileceğine dair veriler vardır. Bu derlemede MPM‘de sağkalımı iyileştirmek için yapılan cerrahi, radyoterapi, kemoterapi, hedefe yönelik tedavi ve immünoterapi çalışmalarının sonuçlarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Malign Plevral Mezotelyomaya Genel Bakış

Malign mezotelyoma (MM); plevra, periton, tunika vaginalis veya perikardın mezotelyal yüzeylerinden köken alan, kötü prognoza sahip, nadir bir neoplazmdır. Malign plevral mezotelyoma (MPM), malign mezotelyomanın en sık görülen tipidir ve olguların yaklaşık %80’ini oluşturur. Tahmini olarak Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 3300 yeni olgu görülmektedir (1).

Tanı genellikle ileri evrede konulabildiğinden tedavisi zor kanserlerdir. Tanı sonrası ortanca sağkalım yaklaşık olarak 1 yıl olup, 5 yıllık sağkalım %10’dur ve tedavi ile kür çok nadir görülmektedir. Dünyada ortanca tanı yaşı 72 ve erkeklerde kadınlara göre 3,6 kat daha fazla görülür. Türkiye’de yapılmış bir çalışmada ortalama yaş erkeklerde 57,5, kadınlarda 54,0 ve tüm hastalarda 55,8 idi (2). Metintas ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmada 600 MPM hastasının 333’ü (%55,5) erkek, 267’si (%44,5) kadındı ve olguların yaş ortalaması 61,1±11,7 (26-90) yıl idi (3). Histolojik olarak baskın malign elemanın mikroskobik görünümüne göre; epiteloid, sarkomatoid ve bifazik olmak üzere üç tipi vardır (4). En sık görülen histolojik subtip epiteloid MPM’dir (4).

Risk Faktörleri

MPM risk faktörleri arasında asbest, erionit, radyasyon, viral onkogenler (ör. Simian virüs 40) ve genetik faktörler (ör. BRCA1 Associated Protein 1 mutasyonu) yer almaktadır (5-8). Sigara bir risk faktörü olmamakla birlikte, asbest maruziyeti ile oluşan riski arttırmaktadır. MPM’nin en önemli risk faktörü asbest maruziyetidir. Olgularının yaklaşık %70’i asbest maruziyeti ile ilişkilidir (9).

Asbest, bir grup hidratlı magnezyum silikat lifli minerallerin ticari adıdır. Asbest toprakta ve kayada uzun lifler halinde oluşur. Serpentine ve amphiboles olmak üzere iki ana tip vardır (10). Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), bütün asbest tiplerinin insanda kansere sebep olması noktasında, yeterince delil olduğunu kabullenmektedir (11). Türkiye’de Metintas ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmada 379 köyde asbest maruziyetinin devam ettiği ve 2013’ten 2033’e kadar en aza 2511 yeni MM olgusu beklendiği belirtilmişti (12).

Erionit, MPM’ye neden olduğu tespit edilen çevresel kaynaklı diğer lifsi bir mineral olup fibroz silikattır. Ürgüp civarındaki bazı yerleşim yerlerindeki kaya tabakalarında bulunan volkanik bir maddedir (13).

Klinik, Laboratuvar Bulguları ve Radyoloji

MPM’de en sık görülen semptomlar; göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük, ses kısıklığı, gece terlemesi, disfaji, halsizlik ve kilo kaybıdır. Kalınlaşan plevranın akciğeri çepeçevre sarmasına bağlı olarak, MPM’nin sonraki dönemlerinde hemitoraksta çökme, volüm azalması ve göğüs duvarı hareketlerinde azalma meydana gelir. Hareketleri azalmış, çökük göğüs görünümüne donmuş göğüs denilmektedir.

MPM tanısında plevral sıvının değerlendirilmesi çok önemlidir. Eksuda karakterinde plevral bir mayi vardır. Olguların hemen hemen yarısında hemorajik görünümde plevra sıvısı bulunmaktadır. Kimi hastada, hyaluronik asit içeriğinin yüksek olmasına bağlı olarak plevral sıvı oldukça kıvamlı ve az akışkan bulunabilir. Klinik olarak MPM’nin plevranın benign hastalıklarından, malign hastalıklardan, asbeste bağlı benign plörezisten ayırt edilmesi önemlidir. MPM tanısında kullanılabilen tümör belirteçleri arasında; hyaluronan, osteopontin, mezotelin yer almaktadır (14-16).

MPM tanısında konvansiyonel grafiler (Şekil 1), Toraks bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme ve pozitron emisyon tomografisi (PET BT) kullanılabilmektedir. Bayram ve ark. yapmış olduğu bir çalışmada radyoloji raporunda asbest, plak, plevral kalsifikasyon, mezotelyoma yazan hastalarla kontrol grubu karşılaştırılmıştı. Asbeste maruz kalma oranı %55’e %9,8 idi ve kontrol grubunda istatistiksel olarak daha azdı (p<0,001) (17).

Malign Plevral Mezotelyoma Tedavisi

MPM tedavisinde medikal onkoloji, göğüs cerrahisi, radyasyon onkolojisi, radyoloji ve göğüs hastalıklarından oluşan multidisipliner bir yaklaşım gerekir. MPM tedavisinde cerrahi, radyoterapi (RT) ve kemoterapi (KT) ajanları kullanılabilir.

Cerrahi tedavide amaç tümörün gross sitoredüksiyonu ve makroskobik total rezeksiyonudur. Cerrahi olarak ekstraplevral pnömonektomi (EPP) veya plörektomi/dekortikasyon (P/D) ameliyatları yapılabilir. Cerrahi tedavi performansı iyi, medikal operable, evre I-III, iyi histolojik tip olan ve N2 hastalığı olmayan hastalara önerilmektedir.

RT multimodaliter tedavinin bir parçası olup tek başına RT önerilmemektedir. RT mezotelyomanın göğüs ağrısı, bronşiyal ve özefageal obstruksiyon, kemik ve beyin metastazına bağlı semptomların palyasyonunda etkindir. EPP sonrası RT lokal rekürrens oranlarını azaltabileceği gibi plevral müdahalelerde operasyon hattındaki rekürrensleri önleyebilir (18).

1- Neoadjuvan KT

Neoadjuvan KT, MPM tedavisinde cerrahi öncesi uygulanabilen bir yöntemdir. Klinik evre I-III, epiteloid veya bifazik histoloji, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performans skoru 0-1, psikolojik ve medikal olarak trimodal tedavi planı için uygun hastalar neoadjuvan KT’ye adaydır. Neoadjuvan KT öncesi kontrastlı toraks abdominopelvik BT veya PET BT önerilmektedir. Neaodjuvan KT’nin 3-4 kür uygulanması sonrasında yanıt değerlendirme yapılması uygundur. KT’den 2-6 hafta sonra ameliyat yapılması önerilmektedir.

MPM’nin tüm histolojik tiplerinin ve evre T1-T3, N0-2 hastaların dahil edildiği bir çalışmada, hastalara neoadjuvan 3 kür sisplatin + gemsitabin kemoterapisi sonrası EPP ve sonrasında RT uygulanmıştır. Hastaların %61’i EPP yapılabilmiştir. Tüm hastalar değerlendirildiğinde ortanca genel sağkalım (GSK) 19,8 ay [%95 güven aralığı (GA)=14,6-24,5], EPP yapılanlarda ortanca GSK 23 ay (%95 GA=16,6-32,9) olarak bildirilmiştir (19).

Çok merkezli, bir çalışmada evre T1-3, N0-2 MPM hastalarına 4 kür sisplatin + pemetreksed sonrası EPP yapılmış olup sonrasında RT uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası patolojik tam yanıt olarak belirlenmiştir. Radyolojik yanıt oranı %32,5 (%95 GA: 22,2-44,1), 3 (%5) hastada patolojik tam yanıt bildirilmiştir. Tüm hastalar değerlendirildiğinde ortanca GSK 16,8 ay (%95 GA=13,6-23,2 ay), tedaviyi tamamlayanlarda ortanca GSK 29,1 ay bulunmuştur (20).

2- Adjuvan KT/RT

Adjuvan KT/RT katkısını gösteren faz 3 bir çalışma bulunmamaktadır. Adjuvan KT sayısı preoperatif dönemde KT almayan hastalarda 4 kür, alan hastalardaysa toplam kür sayısı 4-6 kür olarak uygulanabilir. Önerilen KT rejimleri sisplatin-pemetreksed ya da sisplatin + gemsitabin kombinasyonudur.

MPM tanılı 36 olgunun dahil edildiği bir çalışmada hastalara P/D ameliyatı sonrası RT uygulanmış ve 4-6 kür sisplatin + gemsitabin ya da sisplatin + pemetreksed KT’si verilmiştir. Ortanca GSK 24 ay (%95 GA=18,5-29,4 ay), 1 yıllık GSK %91,7, 2 yıllık GSK %61 olarak bulunmuştur. R0-R1 rezeke edilenlerde, R2 rezeke edilenlere göre GSK istatistiksel olarak daha uzun saptanmıştır (ortanca GSK 32 aya 18,9 ay, p=0,012) (21).

3- Primer Tedavi Olarak KT

Hastaların büyük çoğunluğu ileri evre hastalıkta başvurduğundan primer olarak KT ile tedavi edilirler (Tablo 1). Medikal olarak inoperabl ve cerrahi olarak rezeke edilemeyecek ileri evre hastalığı olanlarda KT önerilmektedir.

Sisplatin ile sisplatin + pemetreksed kombinasyonun karşılaştırıldığı faz 3 bir çalışmada küratif cerrahiye uygun olmayan 456 hasta 1:1 randomize edilmiştir. Ortanca GSK 9,3 aya 12,1 ay [hazard ratio (HR)=0,77; p=0,02), ortanca hastalıksız sağkalım (HSK) 3,9 aya 5,7 ay (p=0,001), yanıt oranı %16,7’ye %41,3 (p<0,0001) olarak kombinasyon kolu lehine bildirilmiştir. Sonuç olarak sisplatine pemetreksed eklenilmesi GSK’yi istatistiksel olarak uzatmıştır (22).

Sisplatin + pemetreksed ile karboplatin + pemetreksedin karşılaştıldığı bir çalışmada Karnofsky performans skoru ≥70 olan 1704 hasta 1:1 randomize edilmiştir. Objektif yanıt oranı sisplatin + pemetreksed kolunda %26,3 iken karboplatin + pemetreksed kolunda %21,7; 1 yıllık sağkalım %63,1’e %64,0, ortanca HSK 7 aya 6,9 ay olarak bulunmuştur. Sonuç olarak 1 yıllık sağkalım ve HSK her iki kolda benzer saptanmıştır (23).

Tek ajan sisplatin ile sisplatin + raltitreksed kombinasyonun karşılaştırıldığı faz 3 bir çalışmada 250 hasta 1:1 randomize edilmiş olup; ortanca GSK 8,8 aya 11,4 ay, 1 yıllık sağkalım %40’a %46 (p=0,048), ortanca HSK 4 aya 5,3 ay (p=0,058) bulunmuştur. En sık grad 3-4 yan etki nötropeni ve bulantı olarak saptanmıştır (24).

Gemsitabin + sisplatin, özellikle pemetreksed alamayan hastalarda en sık kullanılan bir diğer kombinasyondur. Retrospektif bir çalışmada bölünmüş dozda sisplatin + gemsitabin KT’sinin etkinliğinin araştırılmış ve 26 epiteloid MM hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların 16’sı MPM ve 10’u peritoneal MM hastasıydı. Parsiyel yanıt 6 (%23,1), stabil hastalık 13 (%50) hastada görüldü. Ortanca HSK 4 ay, ortanca GSK 19,5 bildirilmiş, sonuç olarak bölünmüş dozda sisplatin ile gemsitabin etkin ve iyi tolere edilen bir rejim olabileceği raporlanmıştır (25).

Japonya’da yapılan ve 13 sisplatin + gemsitabin, 17 sisplatin + pemetreksed KT’si alan hastanın sonuçlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada yanıt oranı %15’e %35 (p=0,4069), hastalık kontrol oranı %77’ye %82 (p=0,9999), ortanca HSK ve GSK sisplatin + pemetreksed kolunda daha uzun saptanmıştır. Sisplatin + gemsitabin kolunda ise hematolojik toksisite daha fazla bildirilmiştir (26).

Platin bazlı tedavileri alamayan hastalarda, 1. basamak tedavide tek ajan pemetrexed veya vinorelbin tercih edilebilir. İdame pemetrexedin katkısının araştırıldığı bir çalışmada 6 kür indüksiyon KT sonrası progresif hastalık gelişmeyen 27 hastadan 13 hastaya idame pemetreksed 21 günde bir 500 mg/m² intravenöz (i.v.) olarak uygulanmıştır. İdame olarak ortanca 4 (2-14) kür KT uygulanmış, stabil hastalığı olan olguların %23’lük kısmında parsiyel cevap sağlanmıştır. Ortanca HSK idame pemetreksed uygulanan kolda 8,5 ay iken kontrol kolunda 3,4 ay ve GSK 17,9 aya 6,0 ay olarak saptanmıştır (p<0,0001) (27).

Hedefe Yönelik Tedaviler

Tümör gelişiminde anjiyojenik süreçlerin rolü bilinmekte olup, MPM’de anjiyojenik büyüme faktörlerinin ve reseptörlerinin yüksek ekspreyonuna bağlı olarak, son dekatta, monoterapi ya da standart KT ile kombine olarak çok sayıda anti-anjiyojenik ilaç araştırılmıştır.

Önceden KT almamış MPM hastalarının dahil edildiği faz 3, randomize bir çalışmada sisplatin+ pemetreksed ile sisplatin+ pemetreksed + bevasizumab kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Ortanca GSK, KT kolunda 16.1 ay iken bevasizumab eklenen kolda 18,8 ay [HR, 0,77 (0,62-0,95); p=0,0167], ortanca HSK 7,3 aya 9,2 ay (HR 0,61; p<0,0001) olarak bulunmuştur. Grade 3 ve üzeri hipertansiyon bevasizumab kolunda %23, KT kolunda %0, grade 3 proteinüri %3,1’e %0 ve grade 3-4 tromboz %6’ya %1 olarak saptanmıştır. Sonuç olarak sistemik KT’ye bevasizumab eklenmesi sağkalımı artırdığı rapor edilmiştir (28).

Önceki KT sonrası progresyon gelişen MPM hastalarında histon deasetilaz inhibitörü vorinostat ile plasebonun karşılatıldığı faz 3, randomize kontrollü bir çalışmada, ortanca GSK vorinostat kolunda 30,7 hafta plasebo kolunda 27,1 hafta (HR 0,98, %95 GA 0,83-1,17, p=0,86), ortanca HSK 6,3 haftaya 6,1 hafta (HR 0,75, %95 GA 0,63-0,88; p<0,001) olarak bulunmuştur. Sonuç olarak iki kol arasında cevap oranları ve yaşam kalitesi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (29).

İmmünoterapi

MPM’de immün yanıtın aracılık ettiği spontan regresyon olguları bildirilmiştir (30). Yüksek intratümöral sitotoksik CD8 T hücreleri ile infiltre MPM hastalarında sağkalımın daha iyi olduğu gösterilmiştir (31). Bu nedenle, immünosupresif tümör mikro çevresini hedefleyen ve anti-tümör immün yanıtını düzeltmeyi amaçlayan birçok tedavi, MPM’de araştırılmaktadır. Malign melanoma, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, renal hücreli karsinom gibi kanserlerde immün kontrol noktası inhibitörlerinin başarısı MPM hastalarının tedavisinde de araştırma konusu olmuştur (32-35). 

Relaps MM hastalarında anti cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4) monoklonal antikor tremelimumab ile plasebonun karşılaştırıldığı faz 2b, 571 hastanın dahil edildiği bir çalışmada; ortanca GSK tremelimumab kolunda 7,7 ay iken placebo kolunda 7,3 ay [HR 0,92 (%95 GA 0,76-1,12], p=0,41] ve HSK’da da istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (36).

MPM’de anti programmed cell death protein 1pembrolizumabın etkinlik ve güvenilirliğinin araştırıldığı faz1b bir çalışmada 5 (%20) hastada parsiyel yanıt, 13 (%52) hastada ise stabil yanıt bildirilmiştir. Ortanca GSK 18 ay, HSK 5,4 ay ve 12 aylık GSK %62,6 bulunmuştur (37).

Nivolumab ile nivolumab + ipilimumab kombinasyonunun karşılaştırıldığı faz 2, randomize 125 hastanın dahil edildiği bir çalışmada; 12. hafta hastalık kontrol oranı nivolumab kolunda %42,6 iken, nivolumab + ipilimumab kolunda %51,9, objektif yanıt oranı %16,7’ye %25,9 bulunmuştur. Ortanca GSK nivolumab kolunda 13,6 ay iken, nivolumab + ipilimumab kolunda ulaşılamamıştır. 12 aylık GSK %51’e, %58 idi. Programmed death-ligand 1 seviyesi ile GSK ilişkisiz bulunmuş, kombinasyon kolunda tedavi ilişkili 3 ölüm bildirilmiştir (38). Nivolumab + ipilimumab kombinasyonunun kullanıldığı tek kollu, tek merkezli, faz 2, 38 hastanın dahil edildiği bir çalışmada 10 (%29) hastada kısmi yanıt, 13 (%38) hastada stabil yanıt elde edilmişti. Tedaviye bağlı yan etki 33 (%94) hastada bildirilmişti (39).

Amatuximab, mezotelini hedefleyen monoklonal bir antikor olup; tek kolu, faz 2 ve 89 hastanın dahil edildiği bir çalışmada hastalara sisplatin + pemetreksed ile birlikte 6 kür amatuximab uygulanmıştır. Objektif yanıt ya da stabil yanıtı olan hastalarda amatuximab idame tedavi olarak progresyona kadar uygulanmıştır. Parsiyal yanıt 33 (%40), stabil hastalık 42 (%51) hastada gözlenmiş olup, 6 aylık HSK %51, ortanca HSK 6,1 ay, ortanca GSK 14,8 ay ve ortanca HSK retrospektif kontrol grubundan farklı bulunmamıştır (40).

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.G., G.U., Konsept: M.G., G.U., Dizayn: M.G., G.U., Veri Toplama veya İşleme: M.G., G.U., Analiz veya Yorumlama: M.G., G.U., Literatür Arama: M.G., G.U., Yazan: M.G., G.U.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.