ÖZET

Karaciğer nakli, son dönem karaciğer yetmezliği olan hastalarda kür sağlayan ve yaşam kalitesini artıran bir cerrahi yöntemdir. Bu hastalarda birçok organ sistemi bozukluğu yanında sıklıkla metabolik ve elektrolit düzensizlikleri görülmektedir. Bu çalışmada karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda, sodyum (Na) değerlerindeki preoperatif değişikliklerin hasta sonuçları üzerine etkisinin araştırılması amaçlandı.

Ocak 2014-Haziran 2019 yılları arasında canlı vericiden karaciğer transplantasyonu yapılan ve 18 yaşından büyük olan hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi. Hastaların demografik verileri, karaciğer yetmezliğine neden olan primer hastalık, CTP skoru, MELD skoru ve cerrahiye ait veriler kaydedildi. Hastalarda hiponatremi; Na≤130 mEq/L, normonatremi; Na değerinin 131-145 mEq/L ve hipernatremi ise Na değerinin >145 mEq/L olması olarak tanımlandı. Preoperatif Na değeri ve postoperatif ilk Na değeri arasındaki fark hesaplanarak Delta-Na (ΔNa) değeri belirlendi. Erken dönem komplikasyonlar ve mortalite oranları kaydedildi.

Çalışmamıza 117 hasta dahil edildi. Bu hastaların %35,9’u kadın, %64.1’i erkek idi ve yaş ortalamaları 50.18±12.25 bulundu. Hastaların MELD-Na skoru ortalama 19,58±7,46 hesaplandı. ΔNa>10 mEq/L olan hastalarda, ΔNa=5-10 mEq/L aralığında ve ΔNa<5 mEq/L olan hastalara göre komplikasyon oranı daha yüksekti (sırası ile p=0,039, p=0,011). ΔNa >10 mEq/L olan hastalarda yoğun bakımda kalış süresi (7,78±7,63 gün), ΔNa <5 mEq/L ve ΔNa =5-10 mEq/L olan hastalara (4,51±4,08 gün ve 5,22±5,16 gün) göre daha uzundu (p=0,032). Preoperatif dönemde hiponatremi, normonatremi veya hipernatremi olan hastalarda, komplikasyon oranının, yoğun bakımda ve hastanede kalış süresinin benzer olduğu gözlemlendi (p<0,05). Preoperatif dönemde sodyum değerindeki bozuklukların ve ΔNa değerinin postoperatif ilk 90 günlük mortalite üzerine etkisi görülmedi.

Canlı vericiden karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda sodyum değerinde görülen değişikliklerin, komplikasyonların artmasına ve yoğun bakımda kalış süresinin uzamasına neden olabileceğini düşünmekteyiz.

Giriş

Karaciğer transplantasyonu (KT), son dönem karaciğer yetmezliği (SDKY) olan hastalarda kür sağlayan ve yaşam kalitesini artıran bir tedavi şeklidir. Bu grup hastalar, sıklıkla karaciğer hastalığı ile ilişkili ya da ilişkili olmayan komplikasyonlar veya komorbiditeler nedeni ile sağlık profili kötü olan bir yaşam sürmektedirler. Pek çok organ ve/veya sistem bozukluğu yanında metabolik düzensizlikler ve sıvı-elektrolit anormallikleri de SDKY’de sıklıkla görülmektedir. Özellikle hiponatremi (sodyum düzeyinin <130 mmol/L olması) bu hastalarda hepatorenal sendrom, asit ve mortalite ile ilişkili olabilen en önemli elektrolit bozukluklarından birisidir (1). SDKY’de hastaların yaklaşık %50’si normal sodyum değerinin altında (<135 mmol/L) bir sodyum değerine sahiptir (1,2).

Karaciğer yetmezliğinin şiddetini ve nakil yapılamadığı takdirde üç ay içinde ölüm riskini belirlemek için SDKY hastalığı için model (Model for end-stage liver disease-MELD) skoru kullanılmaktadır. 2016 yılında, MELD skorunun hesaplanmasına sodyum düzeylerinin entegrasyonu ile perioperatif morbidite ve mortalite konusunda daha doğru öngörüler sağlanmıştır (3-5). Hiponatremi sadece bekleme listesindeki hastalar için değil cerrahi sonrası dönemdeki hastaların sonuçları için de önemli bir belirleyicidir. Perioperatif dönemde sodyum değerindeki düzensizliklerde NaHC0₃, kristaloid/kolloid, taze donmuş plazma, eritrosit süspansiyonu kullanımı ve hiperglisemi de önemli rol oynar. Sodyum değerinin intraoperatif dönemdeki hızlı artışı, erken dönemde kötü sonuçlarla ilişkilidir ve preoperatif dönemde hiponatremisi olan hastalar özellikle risk altında olabilir (6,7). Benzer şekilde KT’den önce hastada hipernatremi (>145 mmol/L) olması da, hastanede kalış süresinin uzamasına ve mortalite de önemli bir risk artışına neden olmaktadır (8).

Çalışmamızda canlı vericiden KT yapılan hastalarda, preoperatif Na değerinin ve bu değerdeki değişikliklerin hasta sonuçları ve postoperatif komplikasyonlar üzerine etkisinin araştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem

Çalışmamız için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan (karar no: İ2-34-19) etik onay alındıktan sonra, çalışmamıza Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Genel Cerrahi Ameliyathanesi’nde Ocak 2014 ile Haziran 2019 tarihleri arasında canlı vericiden KT yapılan hastalar dahil edildi. Kadavradan veya fulminan karaciğer yetmezliğine bağlı acil KT yapılan, re-transplantasyon yapılan ve 18 yaşın altındaki hastalar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların verileri hasta dosyaları, anestezi gözlemleri, yoğun bakım ünitesindeki hasta takip formları ve hastanenin elektronik veri tabanından retrospektif olarak elde edildi.

Hastaların yaş, cinsiyet, kilo, boy ve vücut kitle indeksini içeren demografik verileri, Child-Turcotte-Pugh (CTP) skoru ve MELD skoru, sağ veya sol greft kullanımı, greft ağırlığı, anhepatik faz süresi ve cerrahi süre, anestezi süresi, kan/kan ürünü transfüzyon miktarı ve uygulanan kristalloid/kolloid sıvı miktarları kaydedildi. Karaciğer yetmezliğine neden olan primer sebep ve preoperatif dönemde mevcut komorbiditeler da kayıt altına alındı. Ayrıca SDKY hastalığının varis kanaması, asit ve hepatik ensefalopati (HE) gibi sık görülen komplikasyonları da değerlendirildi.

Preoperatif Na değeri ve postoperatif ilk Na değeri arasındaki fark hesaplanarak Delta-Na (ΔNa) değeri tanımlandı. Hastalarda hiponatremi Na≤130 mEq/L, normonatremi Na değerinin 131-145 mEq/L arasında olması ve hipernatremi de Na değerinin >145 mEq/L olması olarak tanımlandı.

Hastaların postoperatif takipleri sırasında gelişen komplikasyonlar ve özellikleri, postoperatif mekanik ventilasyon süresi, yoğun bakımda ve hastane yatış süresi değerlendirildi.

İstatiksel Analiz

Verilerin analizinde SPSS 11.5 programı kullanıldı. Tanımlayıcı olarak nicel değişkenler için ortalama ± standart sapma ve ortanca (minimum-maksimum), nitel değişkenler için ise hasta sayısı (yüzde) kullanıldı. Nicel değişken bakımından iki kategoriye sahip nitel değişkenin kategorileri arasında fark olup olmadığına, normal dağılım varsayımları sağlanıyorsa Student’s t-testi, sağlanmıyorsa Mann-Whitney U testi ile bakıldı. İki nitel değişken arasındaki ilişki incelenmek istendiğinde ise ki-kare ve Fisher’s exact testleri kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık düzeyi 0,05 kabul edildi.

Bulgular

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Genel Cerrahi Ameliyathanesi’nde Ocak 2014 ile Haziran 2019 tarih aralığında canlı vericiden elektif koşullarda toplam 126 hastaya KT yapıldığı belirlendi. Bu hastalardan 4 tanesi fulminan karaciğer yetmezliğine bağlı KT, 1 tanesi dual lob kullanılarak KT ve 4 tanesi de eksik verisi olduğu için çalışma dışında bırakılarak kalan 117 hasta çalışmaya dahil edildi.

Çalışmamıza dahil edilen ve canlı vericiden KT yapılan 117 hastanın %35,9’u kadın (n=42), %64,1’i erkek (n=75) idi. Hastaların yaş ortalaması 50.18±12.25, vücut kitle indeksi ortalaması 26,8±5 olarak bulundu. Hastaların MELD-Na skoru ortalama 19,58±7,46 idi.

Hastalara ait demografik veriler, cerrahi özellikler, kan/kan ürünü transfüzyonu ve uygulanan kristalloid/kolloid sıvı miktarları Tablo 1’de yer almaktadır. Hastaların 105 tanesinde sağ lob, 12 tanesinde ise sol lob karaciğer grefti kullanılmıştı. Bu hastalarda ortalama greft ağırlığı: 823,28±218,86 gram’dı. Hastalardan alınan greftteki yağ oranı incelendiğinde; %45,3’ünde %5’in altında olduğu, %40,2’sinde %5-10, %9,4’ünde %10-15, %2,6’sında %15-20 ve %2,6’sında %20-25 oranında yağlanma olduğu gözlemlendi.

Karaciğer yetmezliği nedenleri arasında en sık %32,5 oranında Hepatit B enfeksiyonu bulunurken, daha az sıklıkta kriptojenik (%18,8), otoimmun hepatit (%10,3) ve alkol kullanımı (%9,4) gözlemlendi. Hastaların %12,8’inde varis kanaması öyküsü, %12’sinde asit, %9,4’ünde HE olmak üzere dekompansasyon bulguları vardı. Yüz on yedi hastanın %21,4’ünde sirozla birlikte hepatosellüler kanser tanısı vardı (Tablo 2).

Hastaların preoperatif dönemdeki sodyum değerleri incelendiğinde; %10,3’ünde hiponatremi, %3,4’sinde hipernatremi gözlemlenmiş olup, hastaların %86,3’ü normonatremik grupta yer almıştı. Yüz on yedi hastanın sadece 3’ünde (%2,56) derin hiponatremi gözlemlendi (Na <125). Hastalarda preoperatif ve postoperatif dönemdeki sodyum değerleri arasındaki farklar değerlendirildiğinde %41,9’unda ΔNa <5 mEq/L, %42,7’sinde ΔNa=5-10 mEq/L arasında ve %15,4’ünde ΔNa>10 mEq/L olduğu belirlendi.

Postoperatif erken dönemde hastaların %57,3’ünde (n=67) komplikasyon görülmüştür. Erken dönemde en sık görülen komplikasyon atelektazi (n=35, %29,9) olmuştur. Daha az sıklıkla ve sırası ile akut böbrek hasarı (ABH) (n=32, %27,4), cerrahi müdahale gerektiren kanama (n=20, %17,1), idrar yolu enfeksiyonu (n=14, %12) ve deliryum (n=9, %7,7) gözlemlendi. ABH gelişen hastalar KDIGO evrelendirmesine göre %75’i Evre 1, %15,6’sı Evre 2 ve %9,3’ü Evre 3 sınıfında yer almıştır (Tablo 3).

Hastalarda ΔNa değerleri ile erken dönem komplikasyon gelişimi arasındaki ilişki incelendiğinde, gruplar arasında fark vardı. ΔNa>10 mEq/L olan hastalarda, ΔNa=5-10 mEq/L aralığında ve ΔNa<5 mEq/L olan hastalara göre komplikasyon oranı daha yüksekti ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (sırası ile p=0,039, p=0,011) (Tablo 4). ΔNa değeri ile ABH ve idrar yolu enfeksiyonu arasındaki ilişki incelendi, ancak bu iki komplikasyona ΔNa’nın etkisi anlamlı bulunmadı (p=0,316 ve p=0,754). Deliryum gözlemlenen hastaların %66,7’si (n=6), ΔNa<5 mEq/L altında olan hastalardı. Sodyum değerindeki değişimin ilk 90 günlük mortalite üzerine etkisi anlamlı bulunmadı (p=0,117). Sodyum değerindeki değişimin yoğun bakım ve hastanede kalış süreleri üzerindeki etkilerine bakıldığında; hastanede yatış süreleri üzerine benzer (p=0,154), yoğun bakımda yatış süreleri üzerine ise farklı dağılımlara sahip olduğu görüldü (p=0,032). ΔNa>10 mEq/L olan hastalarda yoğun bakımda kalış süresi ΔNa <5 mEq/L ve ΔNa =5-10 mEq/L olan hastalara göre daha uzundu (sırası ile ortalama 7,78±7,63 gün, 4,51±4,08 gün ve 5,22±5,16 gün). Preoperatif dönemde hiponatremi, normonatremi veya hipernatremi olan hastalarda yoğun bakımda ve hastanede kalış süresinin benzer olduğu gözlemlendi (sırası ile p=0,952 ve p=0,786) (Tablo 5).

Preoperatif dönemde hiponatremi, normonatremi veya hipernatremi varlığının komplikasyon gelişmesi üzerine anlamlı bir etkisi olmadığı tespit edildi (p=0,344). Postoperatif dönemde deliryum gelişen hastaların tamamı, idrar yolu enfeksiyonu gelişenlerin %92,8’i ve ABH gelişenlerin %93,75’i normonatremisi olan hastalardı. Postoperatif dönemde ilk 90 günlük mortalite görülen hastaların %87,5’i (n=14) normonatremisi olan hastalardı.

Tartışma

SDKY olan hastaların serum sodyum düzeyi genellikle 135 mmol/L-130 mmol/L değeri aralığındadır (9). Serum sodyum değeri <135 mmol/L olan hasta prevelansı %49,4 iken hiponatremik hastalarda (Na<130 mmol/L) prevalans %21,6’ya ulaşmaktadır (2). Hiponatremiden sorumlu ana faktör, SDKY’deki dolaşım bozukluğu sebebi ile arginin-vazopressinin (antidiüretik hormon) nörohipofizden ozmotik olmayan hipersekresyonudur. Genellikle hipervolemik hiponatremi görülür, plazma hacmi ve hücre dışı sıvı artar (9,10). Hipernatremi (serum sodyum değeri >145 mmol/L) ise hiponatremiye göre çok daha düşük bir prevalansa sahiptir ve %5’e ulaşan oranlarda görülmektedir (2). Hipernatremi genellikle ozmotik diürez (glikozüri) veya laktulozun neden olduğu diyare sebebi ile ortaya çıkar (10). Hiponatremi veya hipernatremi karaciğer yetmezliğinin ileri evresinde görülür ve hem siroz komplikasyonları hem de artan mortalite ile ilişkilidir (6-10). Çalışmamızda Na ≤130 mEq/L olması hiponatremi olarak tanımlandı. Preoperatif dönemde hastaların %86,3’ünde normonatremi, %10,3’ünde hiponatremi, %2,56’sında derin hiponatremi ve %3,4’ünde hipernatremi gözlemlendi. Hiponatremisi veya hipernatremisi olan hastalarda komplikasyon oranlarında ve ilk 90 günlük mortalite oranlarında artma gözlemlenmedi.

KT planlanan hastalarda serum sodyum düzeyindeki değişiklikler sadece siroz ile ilişkili komplikasyonların artmasına katkı sağlamaz aynı zamanda postoperatif süreci de olumsuz yönde etkiler. Leise ve ark.’nın (8) yaptığı preoperatif dönemde sodyum düzeyindeki anormalliklerin postoperatif sonuçlara etkisinin araştırıldığı bir çalışmada 3 gruba ayrılan hastaların %84,6’sında serum Na düzeyleri normal aralıkta iken, %13’ünde hiponatremi ve %2,4’ünde hipernatremi saptanmıştır. KT’den önce var olan hipernatremi transplantasyon sonrası mortalite için oldukça önemli bir risk faktörü iken, hiponatreminin sağkalımı etkilemediği gözlemlenmiştir. Hastanede kalış süresinin de hipernatremik hastalarda anlamlı olarak daha uzun olduğu belirtilmiştir (8). Yun ve ark.’nın (11) yaptığı preoperatif dönemde sodyum düzeyindeki anormalliklerin postoperatif sonuçlara etkisinin araştırıldığı başka bir çalışmada ise serum sodyum düzeyinin KT’den sonraki ilk 90 gün içinde mortalite üzerine etkisinin olmadığı, ancak şiddetli hiponatremisi (<125 mEq/L) olan hastalarda normonatremik hastalara göre yoğun bakımda ve hastanede kalma süresinin daha uzun olduğu bildirilmiştir. Londoño ve ark.’nın (12) 241 hasta üzerinde yaptıkları tek merkezli bir çalışmada, hiponatremik hastalarda 90 günlük mortalite oranı %16 iken, normonatremik hastalarda %5 olduğu görülmüştür. Bununla birlikte sağkalımın 3 aydan sonra benzer olduğu belirlenmiştir. Dawwas ve ark.’nın (13) yaptığı çok merkezli bir çalışmada serum Na düzeyi <130 mEq/L olan hastalarda, KT sonrası sağkalımı etkileyebilecek diğer faktörler için ayarlamalar yapıldıktan sonra 3 yıllık mortalite daha yüksek bulunmuştur ve bu yüksek oranın ilk 90 günle sınırlı olduğu, sonrasında önemli bir fark olmadığı gözlemlenmiştir.

Çalışmamızda hiponatremi veya hipernatremisi olan hastalarda komplikasyon oranları, ilk 90 günlük mortalite oranları, yoğun bakımda ve hastanede kalış süresi normonatremik hastalara benzer bulundu. Bununla birlikte preoperatif ve postoperatif dönemde serum Na düzeyinde önemli değişikler saptanan hastalarda, komplikasyon oranlarında ve yoğun bakımda kalış süresinde artma gözlemlendi. KT sürecinde serum sodyumundaki değişikliklerin etiyolojisi, transplantasyondan sonra hepatik ve renal fonksiyonların iyileşmesinin yanı sıra transplantasyon sırasında kan ürünleri ve albümin infüzyonu uygulanması nedeni ile çok faktörlüdür (14). Preoperatif ve postoperatif dönemde serum Na düzeyindeki değişikliklerin hasta sonuçlarına etkisi farklı çalışmalarda araştırılmıştır. Preoperatif ve postoperatif dönemde serum Na konsantrasyonları arasındaki farkın ΔNa olarak tanımlandığı bir çalışmada, transplantasyon öncesi hiponatremi (<130 mEq/L) 3 aylık mortaliteyi öngörmemesine rağmen büyük ΔNa (>10 mEq/L) değeri ile mortalite arasında anlamlı bir ilişki olduğu gözlemlenmiştir. Hastanede kalış süresinin de nakil öncesi sodyum seviyesi ile ilişkili olmadığı, ancak büyük ΔNa değeri ile uzadığı bulunmuştur (15). ΔNa değerinin, KT sonrası 48 saat içindeki maksimum sodyum değeri ile KT öncesi 7 gün içindeki en düşük sodyum değeri arasındaki fark olarak tanımlandığı bir çalışmada ΔNa’daki her 5 mmol/L’lik yükselmenin santral sinir sistemi komplikasyon olasılığında %47’den daha fazla artma ve hastanede yatış süresinde %7 artma ile ilişkili olduğu gözlemlenmiştir (16). Çalışmamızda ΔNa >10mEq/L olan hastalarda, hem komplikasyon oranlarının hem de yoğun bakımda kalış süresinin ΔNa <5mEq/L ve ΔNa=5-10mEq/L olan hastalara göre daha uzun olduğu gözlemlendi. Bu veriler doğrultusunda KT sırasında serum sodyum düzeyindeki büyük değişiklerin, preoperatif dönemde serum sodyum düzeyindeki anormalliklerden daha çok postoperatif sonuçları olumsuz yönde etkileyeceğini düşünmekteyiz.

Sirotik hastalarda preoperatif dönemde hiponatremiye klinik olarak asit ve ödem eşlik eder. Spontan bakteriyel peritonit ve hepatorenal sendrom riski çok yüksektir, hiponatremi beyin fonksiyonlarını etkiler ve HT’ye yatkınlık yaratır (2,9). Hiponatremi postoperatif dönemde ise özellikle transplantasyondan sonraki ilk ayda nörolojik bozuklukların, enfeksiyöz komplikasyonların ve böbrek yetmezliği insidansının artmasına neden olur (12,17). Bununla yanı sıra hiponatreminin hızlı düzeltilmesi de nakil sonrası nörolojik komplikasyonların gelişmesinde önemli bir faktördür (17). Nakil sonrası mental durumda değişiklerin etiyolojisinde preoperatif hiponatremi veya HE varlığı risk oluşturur ve %13’e ulaşan oranlarda gözlemlenebilir (15). Preoperatif dönemde şiddetli hiponatremisi (Na<125 mmol/L) olan hastalarda deliryum insidansı %54,8’e ulaşan yüksek oranlarda bildirilmiştir (17). Özellikle şiddetli HE olan hastalarda serum sodyumunda büyük değişiklikler ortaya çıkar ve KT’den sonra hastalarda mental durumda bozulmaya neden olur (14). Çalışmamızdaki hastaların %9,4’ünde preoperatif dönemde HE vardı ve postoperatif dönemde deliryum %7,7, idrar yolu enfeksiyonu %12 ve ABH %27,4 oranında görüldü. Bununla birlikte serum sodyum düzeyindeki preoperatif anormalliklerin ve perioperatif süreçteki önemli değişiklerin bu komplikasyonlar üzerine etkisi gözlemlenmedi. Serum sodyumunda büyük değişikliklerin olduğu hastalarda santral pontin miyelinozis gelişebilir ve insidansı %0,5-3,5 arasında bildirilmiştir (11,18). Bununla birlikte, hızlı ve büyük serum sodyum değişiklikleri olan hastalarda, manyetik rezonans görüntüleme ile beyin görüntülemesi her zaman yapılmadığından santral pontin miyelinozis teşhis edilemeyebilir (14). Çalışmamızda deliryum görülen hasta oranı %7,7 idi ve bu hastalara manyetik rezonans beyin görüntüleme yapılmamıştı.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

​Çalışmanın retrospektif olması, çalışmaya dahil edilen olgu sayısının 117 olması verilerin değerlendirilmesinde kısıtlayıcı bir faktördür. Hiponatremi ve hipernatremi görülen grupta örneklem sayısının az olması nedeni ile komplikasyon oranlarında ve 90 günlük mortalite oranlarında anlamlı farklılık görülmemiş olabilir. Hastalara ait veriler retrospektif olarak analiz edildiği için, hipoaktif deliryumu olan hastalar detaylı değerlendirilememiştir. Preoperatif hiponatremi ve hipernatreminin postoperatif sonuçlara etkisini değerlendirecek daha geniş örneklem hacmine sahip prospektif çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Sonuç

Son dönem karaciğer yetmezliği olan hastalarda preoperatif dönemde sodyum düzeyinde önemli anormallikler gözlemlenebilir. Bunun yanı sıra KT sırasında yüksek volümde kan/kan ürünü ve sıvı replasmanları nedeni ile de sodyum düzeyinde önemli değişiklikler ortaya çıkabilir. Literatürde serum sodyum düzeyindeki anormalliklerin ve değişiklerin morbidite ve mortaliteyi artırdığı gözlenmiştir. Çalışmamızda da serum sodyum düzeyinde 10 mEq/L’den daha fazla artış olan hastalarda komplikasyonların arttığını ve yoğun bakımda kalış süresinin daha uzun olduğunu belirledik. Bu nedenle serum sodyum düzeyindeki anormalliklerin uygun tedaviler ile düzeltilmesinin ve önemli düzeydeki ani değişiklerin önlenmesinin hasta sonuçlarına olumlu yönde etkisi olacağını düşünmekteyiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamıza Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan, İ2-34-19 karar numarası ile etik onayı alındı.

Hasta Onayı: Retrospektif olarak hasta dosyaları değerlendirildi.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirildi.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.A.Y., S.K.E., Konsept: A.A.Y., T.M.K., Dizayn: A.A.Y., T.M.K., S.K.E., Veri Toplama veya İşleme: T.M.K., Analiz veya Yorumlama: S.K.E., T.M.K., Literatür Arama: T.M.K., S.K.E., Yazan: T.M.K., S.K.E., A.A.Y.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.