ÖZET

Hashimoto tiroiditi (HT) tanısı ile izlenen çocuk ve adolesanların tanı anındaki ve izlemdeki klinik ve laboratuvar bulgularının değerlendirilmesi amaçlandı.

Çocuk endokrinoloji kliniğinde Ocak 2015-Ocak 2019 tarihleri arasında HT tanısı ile takip edilen, yaşları 4-18 yıl arasında değişen toplam 181 hasta çalışmaya alındı. Tüm hastaların tanı anında ve izlemdeki oksolojik, klinik, laboratuvar ve radyolojik verileri dosya kayıtlarından değerlendirildi.

Tüm hastaların %85’i kızdı. Hastaların yaş ortalaması 13,4±3,2 yıldı ve %77’si pubertaldi. Hastaların takip süreleri 22,5±10,3 ay (4-54 ay) idi. Tanı sırasında tiroid fonksiyonuna göre %35’inde ötiroidi, %29’unda subklinik hipotiroidi, %22’sinde hipotiroidi, %4’ünde subklinik hipertiroidi ve %10’unda hipertiroidi saptandı. Hastaların en sık başvuru şikayetleri arasında halsizlik (%44), saç dökülmesi (%25), kabızlık (%23) ve boyunda şişlik (%21) geliyordu. Hastaların başvurudaki USG görüntülemede %13’ünde nodül saptandı. Ötiroidili hastalarda nodül sıklığı fazlayken, boyut artışı hipertiroidili olgularda daha fazla saptandı. İzlemde hastaların %6’sında izlemde nodül gelişimi gözlendi. Subklinik hipertiroidili hastaların hepsi izlemde ötiroid oldu. Ötiroidili hastaların ise %13’ünde hipotiroidi geliştiği gözlendi. En sık eşlik eden hastalıklar polikistik over sendromu ve vitiligo idi.

HT’li hastaların geliş şekilleri oldukça değişken olup, izlemde de klinik değişiklikler devam etmektedir. Bu nedenle bu hastaların tanıdan itibaren yakın takip edilmesi ve ilişkili diğer hastalıklar açısından dikkat edilmesi önemlidir.

Giriş

Hashimoto tiroidi (HT) iyot eksikliği olmayan bölgelerde kazanılmış hipotiroidinin en sık nedenidir (1,2). Tiroid bezinin otoimmün yıkımı sonucu oluşmaktadır. Çoğu hastada otoimmünitenin göstergesi olarak serumda yüksek seviyelerde tiroglobulin ve tiroid peroksidaz antikorları bulunmaktadır (3,4). En sık görülen otoimmün hastalık olup guatrlı veya guatrsız farklı derecelerde tiroid fonksiyon testlerinde bozulma ile karakterizedir. Özellikle kızlarda daha sık görülmektedir ve erkeklere göre yaklaşık 6-7 kat daha fazladır (5). Tanıda ötiroidi, hipotiroidi ve hipertiroidi gibi farklı klinik tablolar saptanmaktadır (6). Ayrıca bu hastaların izleminde tedavi değişikliğini gerektirecek klinik tablo değişikliği olabilmektedir. Bu nedenle hastaların uzun dönem izlemleri çok önemlidir. Bu çalışmada HT tanısı almış hastaların başvurudaki klinik ve laboratuvar özelliklerinin yanında uzun dönem izlem sonuçlarının sunulması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışmaya Ocak 2015-Ocak 2019 tarihleri arasında Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bölümünde HT tanısı alan ve yaşları 4-18 yıl arasında değişen toplam 181 hasta alındı. Çalışma protokolü hastanenin yerel etik kurul Komitesi tarafından Helsinki beyannamesi esaslarına uygun olarak onaylandı (Etik kurul protokol kodu: 2011-KAEK-25 2019/03-02). Çalışma retrospektif olduğundan hasta onayı alınmamıştır. Hastaların tanı yaşı, cinsiyet, puberte durumu, guatr varlığı, başvuru şikayeti, aile öyküsü, takip süreleri, oksolojik verileri, laboratuvar ve radyolojik bulguları dosya kayıtlarından geriye dönük olarak incelendi. Guatr varlığı palpasyon ile değerlendirildi ve üç evrede sınıflandırıldı. Görülen veya palpe edilen guatrın olmaması evre 0, boyun normal pozisyondayken görülmeyen ancak palpasyonda ele gelen tiroid bezi evre 1 ve boyun normal pozisyondayken görülen tiroid bezi evre 2 olarak sınıflandırıldı (7). HT tanısı normal olmayan tiroid fonksiyon testleri ve anti-tiroid otoantikor (anti-tiroid peroksidaz, anti-tiroglobulin) pozitifliği ile konuldu. Başvuruda hipertiroidi tablosu ile gelip izlemde hipertiroidik durum devam eden olgulardan Tirotiropin (TSH) reseptör antikor düzeyine bakıldı. Tirotiropin, tiroid hormonları (tiroksin ve triiyodotironin) ve otoantikorlar kemülisans yöntemiyle ölçüldü. Tiroid bez yapısı ultrasonografi (USG) ile değerlendirildi. Hastalar tiroid fonksiyon testlerine göre ötiroidi (TSH ve sT4 düzeyleri normal sınırlarda), subklinik hipotiroidi (yüksek TSH, normal sT4 düzeyi), hipotiroidi (yüksek TSH ve düşük sT4 düzeyi), subklinik hipertiroidi (düşük TSH ve normal sınırda sT4 düzeyi) ve hipertiroidi (düşük TSH ve yüksek sT4 düzeyi) olarak gruplandırıldı.

Subklinik hipotiroidili grup tedavisiz izlendi. Ancak izlemde TSH düzeyi 10 µIU/mL üzerine çıkan olgulara L-T4 tedavisi başlandı. Tedavi alan olguların tiroid fonksiyon testi 3-4 ay aralıklarla değerlendirildi. Son 2-3 kontroldeki tiroid fonksiyon testleri normal aralıkta olan olguların tedavisi azaltılarak kesildi. Tedavisiz izlemde tiroid fonsiyon testleri normal aralıkta seyretmesi durumu ötiroidi olarak değerlendirildi.

İstatiksel Analiz

İstatistiksel analiz için SPSS-21 paket programı kullanıldı. Kategorik değişkenler ki-kare testi ile incelendi. Çoklu grupların karşılaştırılması parametrik sonuçlara göre Kruskal-Wallis ve One-way ANOVA testleri kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık için p<0,05 kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya alınan 181 hastanın 154’ü (%85) kız, 27’si (%15) erkekti. Tanı anında hastaların yaş ortalaması 13,4±3,2 yıldı ve %77’si pubertaldi. Hastaların takip süreleri 22,5±10,3 ay (4-54 ay) idi. Çalışmadaki 38 hastanın (%21) başvuruda herhangi bir yakınması yoktu. Ancak bu hastaların 22’si ailesinde tiroid hastalığı olması nedeni ile değerlendirilmiş ve HT tanısı almıştı. Sonuçta 16 hasta (%9) tesadüfen HT tanısı almıştı. Buna karşın 143 hastanın (%79) başvuruda mevcut bir şikayeti vardı. En sık başvuru şikayetleri arasında halsizlik (%44), saç dökülmesi (%25), kabızlık (%23) ve boyunda şişlik (%21) geliyordu. Toplam 82 hastanın (%45) birinci derece akrabalarında tiroid hastalığı bulunuyordu.

Tanı anında hastaların %35’inde ötiroidi, %29’unda subklinik hipotiroidi, %22’sinde hipotiroidi, %4’ünde subklinik hipertiroidi ve %10’unda hipertiroidi saptandı. Grupların başvuru şikayetleri karşılaştırıldığında hipotiroidili hastaların kabızlık (p<0,001), halsizlik (p=0,03) ve kilo artışı (p=0,01) şikayetinin, subklinik hipertiroidi ve hipertiroidili hastaların terleme, sinirlilik, çarpıntı ve tremor şikayetinin (p<0,001) diğer gruplara göre daha fazla olduğu saptandı. Gruplara göre başvuru şikayetleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Fizik muayenede 91 hastada (%50) guatr saptandı. Guatr saptanan olguların 66’sında (%72) evre 1 ve 25’inde (%28) evre 2 düzeyinde guatr mevcuttu. Geliş şekillerine göre hastaların cinsiyet, yaş, puberte durumu, guatr durumu ve oksolojik verileri Tablo 2’de özetlenmiştir. Subklinik hipertiroidili hastaların yaş ortalaması 15,9±1,1 yıldı ve diğer gruplar ile karşılaştırıldığında daha büyük yaşta tanı aldıkları (p=0,02) ve boylarının diğer gruplara göre daha uzun olduğu (p=0,006) saptandı. Özellikle subklinik hipotiroidili grubun ise diğer gruplara göre VKİ sds değerinin daha fazla olduğu görüldü (p=0,02). Subklinik hipertiroidili ve hipertiroidili grubun guatr saptanması diğer gruplara göre daha fazlaydı (p=0,002).

Hastaların %21’inde boyunda şişlik şikayeti vardı. Ancak hastaların %50’sinde fizik muayenede guatr saptandı. Guatr varlığı ile klinik ve laboratuvar özellikleri karşılaştırıldığında; cinsiyet, yaş ve puberte durumu ile guatr durumu arasında bir fark saptanmadı (p>0,05). Geliş şikayetinden tremor ve çarpıntı olanlarda guatr anlamlı olarak fazla saptandı (p=0,01). Guatr durumu ile tiroid otoantikor düzeyi arasında bir fark saptanmadı (p>0,05).

Tanı anındaki ortalama laboratuvar bulgularından TSH 15,9±28,8 µIU/mL, sT4 1,18±0,69 ng/dL,  anti-tiroid peroksidaz (AntiTPO) 828,46±506,6 IU/mL ve anti-trigliserid (AntiTG) 234,21±173,63 IU/mL olarak saptandı. Tiroid otoantikor düzeyinde gruplar arasında fark saptanmadı (p>0,05).

Hastaların başvurudaki USG görüntülemesinde %13’ü normal bulunurken, %12’sinde boyut artışı, %62’sinde heterojenite ve %13’ünde nodül saptandı. Ötiroidili hastalarda nodül sıklığı, hipertiroidili hastalarda boyut artışı daha fazlaydı (p=0,002). Nodül saptanmayan hastaların %6’sında izlemde nodül gelişimi gözlendi. Hastaların izlem süresince klinik değişimleri Tablo 3’de özetlenmiştir.

İzlem süresince semptomatik tedavi alan subklinik hipertiroidili grubun %100’ü ötiroid oldu. Yine ötiroidi ile takip edilen hastaların %13’ünde tedavi gerektiren hipotiroidi geliştiği gözlendi.

Eşlik edebilecek diğer hastalıklar değerlendirildiğinde tip 1 diyabet (n=2), çölyak (n=3), vitiligo (n=4), alopesi (n=2), otoimmün hepatit (n=1), polikistik over sendromu (PCOS) (n=5), down sendromu (n=1) ve astım (n=2) saptandı.

Tartışma

Bu çalışmada HT tanısı almış çocuk ve adolesanların tanı anındaki klinik ve laboratuvar bulgularının yanında izlem süresince gözlenen klinik ve laboratuvar değişiklikleri değerlendirildi. HT’li 181 hasta ortalama 22,5 ay (4-50 ay) süresince takip edildi. Kızlarda erkeklere göre HT 5,7 kat daha fazlaydı. Yapılmış benzer çalışmalarda kızlardaki HT sıklığının 2-9 kat arasında arttığı gözlenmiştir (5,8-10). Kızlarda HT ve diğer birçok otoimmün hastalık sıklığı erkeklere göre fazla olduğu bilinmektedir. Ancak altta yatan mekanizmalar net değildir. Özellikle X kromozomunun rolü (çarpık X kromozom inaktivasyonu), kadın cins steroidleri, genetik yatkınlık durumları ile açıklanmaya çalışılmaktadır (11,12).

Çalışmaya katılan hastaların ortalama yaşları 13,4±3,2 yıldı. Adolesan dönemde sıklığı artmaktadır. Pubertal grubun prepubertal gruba göre HT 3,4 kat fazla idi. Süt çocukluğu döneminde bile bildirilen olgular olmasına rağmen 4 yaş altında oldukça nadirdir (8,13-15).

HT’nin tanı öncesi yakınmaları oldukça değişkenlik göstermektedir. Çalışmada hastaların çoğunun (%79) tanıdan önce birtakım şikayetleri mevcuttu. Hastaların yaklaşık 1/5’inde ise herhangi bir semptom yoktu. Semptomu olmayan hastaların çoğu ötiroidi ve subklinik hipotiroidi grubundaydı. de Vries ve ark. (8) yaptıkları çalışmada da yaklaşık 1/5 hastanın hiçbir semptomu yoktu. Ayrıca klinik ve laboratuvar olarak herhangi bir farklılık saptanmamıştı. Sonuçta tiroid fonksiyon bozukluğu durumunda sıklıkla semptom oluşmaktadır. Bu nedenle tiroid fonksiyon bozukluğu ile ilgili semptomlar sorgulanmalı ve gerekirse tiroid fonksiyon testlerini değerlendirmeliyiz.

Hastalarda en sık halsizlik yakınması mevcuttu. Özellikle bu yakınma hipotiroidi grubunda daha fazlaydı. Ayrıca hipotiroidi grubunda diğer gruplara göre kabızlık yakınması da fazlaydı. Demirbilek ve ark. (16) yaptıkları benzer bir çalışmada hipotiroidizm bulguları hastaların %18,6’sında olup, saptanan en sık bulgu %55 oranında guatrdı. Bu çalışmada ise hastaların %21’inde geliş yakınması olarak boyun şişliği varken fizik muayene ile %50’sinde guatr saptanmıştır. Benzer bir çalışmada boyun şişliği yakınması %39,5 iken fizik muayene ile %77,2’sinde guatr tespit edilmiştir (8). Özellikle pediatristlerin fizik muayenede guatr varlığına dikkat etmeleri ve tespit edilmesi durumunda tiroid fonksiyon testleri ile değerlendirilmesi gerekmektedir.

Çalışmada aile öyküsü pozitifliği %45 saptandı. Yapılan bir çalışmada 98 guatrlı HT tanılı hastaların %18’inde aile öyküsü pozitif iken (17) Sklar ve ark. (18) %27, Desai ve Karandikar (19) ise %33 oranında saptamıştır. HT de ailesel yatkınlık olduğu iyi bilinmektedir ve birinci derece akrabalarında tiroid otoantikor düzeylerinin yüksek olduğu bulunmuştur (20). Aile öyküsü olanlarda rutin tiroid fonksiyon testi değerlendirilmesi önerilmemektedir. Ancak bu olgularda eşlik edebilecek semptomlar sorgulanmalı ve fizik muayenede guatr varlığı ayrıntılı değerlendirilmelidir. Herhangi birinin varlığında tiroid fonksiyon testleri değerlendirilmelidir.

HT tanılı hastaların tanı anında tiroid fonksiyon testleri değişiklik göstermektedir. Bunlar subklinik hipotiroidi, hipotiroidi nadiren de hipertiroididir (16,17,21,22). Çalışmada hastaların geliş şekli en sık (%35) ötiroidi idi. Bunu subklinik hipotiroidi (%29), hipotiroidi (%22), hipertiroidi (%10) ve subklinik hipertiroidi (%4) takip etmekteydi. De Luca ve ark. (23) yaptığı çalışmada %52,1 ötiroidi, %41,4 subklinik hipotiroidi ve hipotiroidi, %6,5 oranında ise subklinik hipertiroidi ve hipertiroidi saptanmıştı (23). Yine yapılan benzer çalışmalarda geliş şekli sıklıkla ötiroidi idi (1,18).

HT’nin dinamik seyri iyi bilinmesine rağmen çocukluk çağında prognoz hakkındaki veriler sınırlıdır. Başvuruda ötiroidik olan hastaların izleminde %13’ünde hipotiroidi, %8’inde subklinik hipotiroidi geliştiği gözlendi. Yapılan benzer bir çalışmada 129 HT’li hastanın başvuruda %77’sinde ötiroidi saptanmış ve izlemde %21’inde hipotiroidi geliştiği gözlenmiştir (16). Hipotiroidiye gidişte hangi mekanizmaların rol aldığı açık değildir. Ancak Radetti ve ark. (24) yaptığı bir çalışmada başvuruda guatr ve Anti TG varlığı ile hem TSH hem de Anti TPO düzeyinin birlikte progresif yükselmesi izlemde hipotiroidi gelişmesinde pozitif öngörü oluşturmaktadır. Yine yapılan çalışmalarda TSH yüksekliğinin izlemde hipotiroidi oluşturabileceği ve bu hastaların daha düzenli takip edilmesi gerekliliği bildirilmektedir (25,26).

HT’li hastalarda hipotiroidinin kalıcı olduğu düşünülmekte ve ömür boyu tedavi verilmektedir. Ancak yetişkinlerin yaklaşık 1/4’ünün hipotiroidi durumunun geçici olabileceği gösterilmiştir (27). Çalışmada hipotiroidili hastaların %15’inin ötiroidik olduğu gözlendi. Ayrıca subklinik hipotiroidili hastaların %30’nun da ötiroidik olduğu saptandı. Benzer çalışmada ise %30,5 hastanın hipotiroididen ötirodiye geçtiği gözlendi (16). Bu nedenle bu hastalar yakın takip edilmeli, klinik ve laboratuvar gidişine göre tedavi kesimi denenmelidir.

Başvuruda toplam yedi subklinik hipotiroidili olgunun hepsi ötiroidik olmuş, 19 hipertiroidili olgunun ise 10’u ötiroidik, ikisi hipotiroidik olurken yedisinde hipertiroidi kliniği devam etmiştir. Özellikle HT’de doku yıkımına bağlı tiroid hormonlarının dolaşıma girmesiyle tanıda veya izlemde hipertiroidi kliniği gözlenmektedir (28). Sıklıkla Graves hastalığından başta klinik olmak üzere TSH reseptör antikorunun düşük olması ile ayırt edilebilmektedir (29). Çalışmada subklinik hipertiroidi ve hipertiroidi %14 oranında saptandı. Bu hastalar semptomatik takip edilmiş, izlemde hipertiroidi durumu devam eden hastalardan TSH reseptör antikor düzeyleri bakılmıştır. Hiçbir hastanın TSH reseptör antikor düzeyi pozitif değildi. Wasniewska ve ark. (30) yaptığı bir çalışmada başvuru şeklinin hipertiroidi olduğu HT’li hastaların iyileşmesi olgular arasında değişkenlik gösterse de (3-23 ay) ortalama sekiz ay olarak belirtilmiştir. Çalışmada hipertiroidik kalan yedi hastanın ortalama takip süresi 13,4 ay idi. İzlem süresinin yetersiz olması nedeni ile prognozları hakkında bir yorum yapılamamaktadır.

HT’de tipik USG görüntüsünde yaygın heterojenite, hipoekoik görünüm, pseudonodüler görünüm dikkati çekmektedir (2,9,31). Çalışmada %87’sinde USG’de patolojik görünüm saptanmıştır. Toplam %13 hastada tanı anında nodül saptanmıştır. Nodül saptanmayan olguların %6’sında nodül gelişimi gözlenmiş olup bunların iki tanesine ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılmış olup herhangi bir malignite gözlenmemiştir. Bu durum HT tanılı hastaların başvuru ve izleminde USG’nin önemini ortaya koymaktadır.

HT otoimmün bir hastalıktır ve diğer otoimmün hastalıklarla birlikteliği sıktır (9,15,28). Bu nedenle otoimmün bir hastalığın teşhisi konulduğunda ilişkili hastalıklar değerlendirilmelidir. Vitiligo ve alopesi gibi kolayca tanınabilen durumlar olabildiği gibi diğer hastalıkları dışlamak gerekmektedir (28). En sık ilişkili hastalıklar alopesi, vitiligo, çölyak hastalığı ve tip 1 diyabettir. Ayrıca bazı kromozomal hastalıklarda (Turner, Down sendromu gibi) HT’nin sıklığı artmaktadır (32). Çalışmada HT’li bir hasta Down sendromuydu. Otoimmün hastalıklardan tip 1 diyabet (n=2), çölyak (n=3), vitiligo (n=4), alopesi (n=2) ve otoimmün hepatit (n=1) saptandı. Özellikle eşlik eden diğer otoimmün hastalık varlığında otoimmün poliglandüler sendromun bir parçası olabileceği akılda tutulmalıdır (33). Çalışmada en sık eşlik eden hastalık PCOS (n=5) idi. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda PCOS’lu hastalarda HT sıklığının artmış olduğu gösterilmiştir (34,35). Polikistik over sendromlu hastaların HT açısından izlenmesi gerekmektedir.

Sonuç

Sonuç olarak HT sürekli değişen klinik seyir göstermektedir. Bu nedenle bu olguların yakın izlemi çok önemlidir. HT’ye eşlik edebilecek hastalıklar açısından dikkat edilmelidir. Ayrıca bazı hastalıkların HT’ne yatkınlık yarattığı unutulmamalıdır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma protokolü Bursa Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurul Komitesi tarafından Helsinki beyannamesi esaslarına uygun olarak onaylandı (Etik kurul protokol kodu: 2011-KAEK-25 2019/03-02).

Hasta Onayı: Çalışma retrospektif olduğundan hasta onayı alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.