ÖZET

Amaç:

Mortalitesi yüksek kanamalara yol açabilen ve nadir gözlemlenen kazanılmış faktör inhibitörü olan hastalarda, immünosüpresif tedavi etkinlik ve güvenilirlik sonuçlarının değerlendirilmesidir.

Gereç ve Yöntem:

Kasım 2018-Mart 2022 tarihleri arasında merkezimizde kazanılmış faktör inhibitörü ile takip ve tedavi edilmiş hastalar çalışmaya dahil edildi.

Bulgular:

Çalışmaya ortanca yaşı 65 (aralık, 43-76) dördü erkek toplam yedi hasta dahil edildi. Faktör inhibitör gelişim nedenleri; postpartum dönem (n=1), lupus antikoagülan (n=1), ileri yaş (n=2) ve malignite (n=3) olup, tüm hastalarda ortanca takip süresi 9 ay (aralık, 2-46 ay) idi. Dört hastada tanıda yüksek titreli inhibitör vardı [ortanca: 7,06 BÜ/mL (aralık, 5,76-100)] ve tümü immünosüpresif tedavi (metilprednizolon ve siklofosfamid kombinasyonu, rituximab) almıştı. Hastaların tamamı immünosüpresif tedaviye yanıt verirken (toplam yanıt oranı %100; tam yanıt %50, kısmi yanıt %50), postpartum dönemde faktör inhibitörü gelişmiş bir hastada rituximab tedavisine yanıt alınmıştır. Hastaların ikisinde kanama sırasında rekombinant aktive-faktör VII (rFVIIa) ve aktive protrombin kompleks konsantreleri (aPCC) hemostazı sağlamıştır. Düşük titrede faktör inhibitörü saptanan üç hasta ise kanama olmadığından immünosüpresif tedavi almamış, hastalarda ihibitör gelişiminden sorumlu neden ortadan kalktığında koagülasyon testleri düzelmiştir.

Sonuç:

Kazanılmış yüksek titreli faktör inhibitörü olan hastalarda bilinen tedavi seçeneklerinin birbirine üstünlüğü kanıtlanmamıştır. Dirençli faktör inhibitör tedavisinde rituximab alternatif bir seçenek olabilir ve hastalarda hemostazı sağlamada rFVIIa ve aPCC kullanımı etkindir. Düşük titrede faktör inhibitörü olan hastaların tedavisinde ise klinik durum ve altta yatan hastalık göz önünde bulundurularak tedavi planı yapılmalıdır.

Giriş

Edinsel faktör inhibitör otoantikorları oldukça nadir olup, hayatı tehdit eden kanamalara yol açabilir. Kanamaların yaklaşık %80’den fazlası deride geniş hematom veya ekimoz alanlarını içermekle birlikte, ayrıca intramüsküler alan, yumuşak doku, eklem ve mukozalarda da (epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri) görülebilir (1). Edinsel faktör inhibitör meydana gelme nedeni çoğunlukla idyopatik olup, otoimmün hastalık, malignite (en sık sırasıyla prostat adenokarsinom, akciğer kanseri, kolon kanseri; hematolojik malignite en sık sırasıyla lenfoma, kronik lenfositer lösemi, plazma hücreli diskrazi), enfeksiyon, ilaç ilişkili ve postpartum dönemde gelişebilir (2-4).

Kazanılmış inhibitörler genellikle faktör VIII’e (FVIII) karşı gelişmekte olup, diğerleri çok daha nadirdir (2). Kanser nedenli kazanılmış FVIII inhibitörü olan hastalar, idyopatik olanlara karşılaştırıldığında tekrarlayan kanamaların daha sık görüldüğü ve inhibitör eradikasyon tedavisine tam yanıtın daha az oranda olduğu gözlemlenmiştir (5,6). Bununla birlikte, kanamaların faktör seviyesi ve inhibitör titresiyle ilişkili olmadığı bilinmektedir (7). Faktör inhibitörü gelişen hastalarda en uygun tedavi seçeneği henüz bilinmemekle birlikte, tedavide uzun süreli immünosüpresyon ve maliyetli faktör replasmanı uygulanır. Tedavide amaç, kanamayı engellemek veya kontrol altına almak, inhibitör eradikasyonu, sekonder gelişimli faktör inhibitöründe altta yatan hastalığı kontrol altına almaktır. Tedavi genellikle merkezin klinik deneyimine göre verilmekte olup, bilinen tedavi seçeneklerinin birbirine üstünlüğü kanıtlanmamıştır (8,9). Biz bu çalışmada kendi merkezimizde kazanılmış faktör inhibitörü nedeniyle immünosüpresif tedavi alan hasta sonuçlarını paylaştık.

Gereç ve Yöntem

Kasım 2018-Mart 2022 tarihleri arasında merkezimizde kazanılmış FVIII inhibitörü ile tedavi edilmiş hastalar çalışmaya dahil edildi. Hasta dosyaları geriye dönük olarak değerlendirildi. Çalışmada inhibitör tanısı ile takip edilen hastaların tanı ve/veya takip sürecinde kanaması olup olmadığı, kanaması olan hastalarda kanama bölgesi, hastaların koagülasyon testlerinde uzama, faktör inhibitör gelişim nedeni, faktör inhibitör titre düzeyi, koagülasyon testlerinde uzamaya ve dirençli faktör inhibitör oluşumun eşlik edebilecek lupus antikoagülan tespiti amacı ile antinükleer antikor (ANA), anti-DsDNA, antikardiyolipin antikorları ve lupus antikoagülan immün belirteç varlığı değerlendirildi. İnhibitör titresi modifiye Bethesda testi ile saptandı. Bethesda testi ile >0,6 BÜ/mL olan titreler pozitif olarak kabul edildi. İzlem sırasında titre 5 BÜ/mL’yi aşmıyorsa “düşük titreli inhibitör” adı verildi (10). İmmünosüpresif tedavi uygulanan bu hastalarda faktör inhibitör eradikasyon yanıtı, yanıt devamlılık süresi, tedavi ilişkili toksisite, kanama kontrolü (kanama durumunda) değerlendirildi. Tam yanıt (TY) normal sınırlarda faktör aktivitesi (%70-140) ve faktör inhibitör titresinin saptanmaması, kısmi yanıt (KY) faktör aktivitesinin %30’a kadar görülmesi, faktör inhibitör titresinin <5 BÜ/mL olması olarak tanımlandı (11). Çalışmaya katılan tüm hastalara hastanın yaşı, altta yatan hastalığı, önceki kanama alanı-şiddeti ve inhibitör düzeylerine göre bireyselleştirilmiş tedavi uygulandı.

Çalışmamız, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnsan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından onaylandı (tarih: 10.12.2021, karar no: İ11-696-21) ve Helsinki Deklarasyonu’nda belirtilen etik standartlara uygun olarak yürütüldü.

Çalışmanın birincil amacı, ilgili dönemlerde merkezimizde kazanılmış faktör inhibitörü tanısı ile takip edilen hastalarımızda, immünosüpresif tedavi etkinlik ve güvenilirlik sonuçlarının değerlendirilmesidir (faktör inhibitör eradikasyon yanıtı, yanıt devamlılık süresi, tedavi ilişkili toksisite, kanama kontrolü). Çok nadir gözlemlenen kazanılmış faktör inhibitör tanı farkındalığını artırmak ve etkin olarak kullanılabilecek alternatif tedavi seçeneklerinin literatüre kazandırılması ise çalışmanın ikincil amaçlarıdır.

İstatistiksel Analiz

Çok nadir görülen bir hastalık olması nedeni ile çalışma sonuçları olgu bazında değerlendirilerek sunuldu. Normal dağılmayan sürekli değişkenler için ortanca, minimum ve maksimum değerler verildi. Sağkalım hesaplamaları için Kaplan-Meier yöntemi kullanıldı. İstatistiksel analizler, “Statistical Package for Social Sciences (SPSS) for Windows 21.0 (SPSS Inc, Chicago, IL)” yazılımı kullanılarak yapıldı.

Bulgular

Çalışmaya ortanca yaşı 65 (aralık, 43-76; 3 kadın, 4 erkek) olan toplam yedi hasta dahil edildi. Hastaların özellikleri Tablo 1’de verilmiştir. Faktör inhibitör gelişim nedenleri; postpartum dönem (n=1), lupus antikoagülan (n=1), ileri yaş (n=2) ve malignite (n=3) idi. Hastaların dördü (%57) nedeni bilinmeyen kanama, eşlik eden anemi öyküsü ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) uzaması ile başvurmuştu. Bu hastalarda (n=4) tanıda ANA, antikardiyolipin antikorları ve lupus antikoagülan immün belirteçleri negatif olup, tanıda faktör inhibitör titresi >5 BÜ/mL’nin üzerindeydi [ortanca: 7,06 BÜ/mL (aralık, 5,76-100)] ve tümü immünosüpresif tedavi almıştı. İki hastada kanama sırasında hemostaz kontrolü için bypass edici ilaçlar (rFVIIa, aPCC) kullanılmıştı. Faktör inhibitör titresi <5 BÜ/mL (hesaplanamayacak kadar düşük miktarda) olan 3 (%43) hastada ise aktif kanama olmayıp, operasyon öncesi yapılan rutin tetkiklerinde saptanan izole aPTT yüksekliği nedeniyle faktör inhibitörü saptanmıştı. Bu hastaların birine birlikte eşlik eden lupus antikoagülanı nedeniyle immünosüpresif tedavi verilmişti.

Bir no’lu hastada (43 yaşında kadın) doğum sonrası 5. ayda gelişmiş hem FVIII hem de FIX; FXI, FXII ye karşı edinsel inhibitör vardı ve aktif kanama ile hastanemize başvurmuştu. Tedavide Bonn Malmö (immünadsorbsiyon, metilprednizolon, siklofosfamid, IVIG, FVIII) rejimi verilmişti. Bonn Malmö bitimi sonrası FVIII %1,7 olurken, aPTT 67,3 sn, FVIII inhibitör titresi 33,3 BÜ/mL’ye gerilemişti. Siklofosfamid idame tedavisi altındayken sağ el bilek hemartrozu ve kompartman sendromu gelişen hastada, rFVIIa ve aPCC ardışık olarak kullanımı ile hemostaz sağlandı. Takipte 8 kür rituximab ile FIX inhibitörü için TY, FVIII inhibitörü için KY yanıt elde edildi. Klinik olarak ise kanamaları tamamen düzeldi ve tekrarlamadı. Günümüzde düşük de olsa halen FVIII inhibitörü devam etmektedir (Şekil 1).

Diğer üç hasta (70, 76 ve 65 yaşında erkek) 1 mg/kg/gün metilprednizolon ve siklofosfamid (50-100 mg oral doz) ile tedavi edildi. İki no’lu hastada faktör inhibitörü ileri yaşta (70 yaşında) gelişmişti. Tedavi ile 2. ayda tamamen düzeldi ve hastalığı tekrarlamadı. Üçüncü hastada altta akciğer malignitesi vardı. Tedavi ile inhibitör 1. ayda düzelmiş, ancak hasta malignitesi nedeni ile 4 ay içinde ölmüştür. Dördüncü hastada iliopsoas kas, toraks duvarı hematomu ve kraniyal kanama nedeni ile başvuruda hemostaz kontrolünde ardışık olarak rFVIIa ve aPCC kullanılmıştı. Takipte immünosüpresif tedavi ile 1. ayda KY alınmış (FVIII 13,4, faktör inhibitör 3,04), ancak hasta sepsis nedenli 2. ayda ölmüştür.

Beş no’lu hastada (55 yaşında kadın) sol femur boyun kırığı nedeniyle sol total kalça protez ameliyatı planlanmaktaydı. Hastanın operasyon öncesi tetkiklerinde saptanan izole aPTT yükseklik nedeni araştırılırken, lupus antikoagülan 1,64; aralık (0-1,2), faktör XII eksikliği (%27,8) ve düşük titrede FVIII inhibitör (FVIII %248) saptandı. ANA+++ ve CENP-B+++ olan hastada romatoloji ön planda skleroderma düşündü. Hastaya 1 mg/kg/gün metilprednizolon verildi ve 3 ardışık gün immünadsorbsiyon uygulandı. Ameliyat sonrası aPTT 47,4 sn’ye geriledi. Günümüzde hastanın romatoloji bilim dalında takip ve tedavisine devam edilmektedir.

Altı no’lu hastanın (67 yaşında kadın) rektum kanseri nedeniyle ameliyatı planlanmaktaydı ve operasyon öncesi tetkiklerinde izole aPTT yüksekliği saptandı. Hastanın ANA, antikardiyolipin antikorları ve lupus antikoagülan immün belirteçleri negatif olup, tetkiklerinde hesaplanamayacak kadar düşük titrede hem FVIII hem de FIX; FXI, FXII’ye karşı edinsel inhibitörü saptandı. İmmünosüpresif tedavi planlanmayan hastada, ameliyat sonrası aPTT 36,5 sn’ye geriledi.

Yedi no’lu hastanın (76 yaşında erkek) hasta genel klinik durum bozukluğu ile bacakta şişlik, kızarıklık (nekrotizan fasiit?) ve hemotokezya nedeni ile acil servise başvurmuştu. Tetkiklerinde anemi [hemoglobin (Hb): 11,4 gr/dL] ve aPTT yüksekliği saptananan hastaya yapılan kolonoskopide rektal ülserden kanama gözlemlenmişti. Hastanın ANA, antikardiyolipin antikorları ve lupus antikoagülan immün belirteçleri negatif olup, tetkiklerinde faktör V (%24,9), VII (%29,4), IX (%29,6), X (%45,2), XI (%13,8), XII eksikliği (%30,5) ve hesaplanamayacak kadar düşük titrede FVIII inhibitör (FVIII %83,6) saptandı. İmmünosüpresif tedavi planlanmayan hasta sepsis nedenli 2. ayda öldü.

Tüm hastalarda ortanca takip süresi 9 ay (aralık, 2-46 ay) ve ortalama genel sağkalım 27,5 ay (%95 güven aralığı 11,8-43 ay) (ortanca değere ulaşılamadı) idi (Şekil 2). İmmünosüpresif tedavi verilen hastalarda (n=4) toplam yanıt oranı %100 (2 TY, 2 KY) idi ve tedavi ilişkili herhangi bir yan etki gözlenmedi. İmmünosüpresif tedavi sonrası (Bonn Malmö, metilprednizolon ve siklofosfamid kombinasyonu) sadece 1 no’lu hastada faktör inhibitör titre artışı saptandı. Kanaması olan 2 hastada rFVIIa ve aPCC kullanımının hemostazı sağlamada etkin olduğu gözlemlendi. Düşük titrede faktör inhibitörü saptanan hastalarda kanama olmadığından immünosüpresif tedavi verilmemiş, inhibitöre gelişimine yol açan neden ortadan kalktığında koagülasyon testlerinde düzelme olduğu gözlemlenmiştir.

Tartışma

Faktör inhibitör gelişen hasta sonuçlarının değerlendirildiği çalışmaların hemen hepsi geriye dönük verilere dayanmaktadır. Malign tümörlerle kazanılmış faktör inhibitör gelişimi ve klinik seyri arasındaki ilişki ile ilgili literatürde sınırlı bilgi bulunmaktadır. Kanser ilişkili kazanılmış faktör inhibitör gelişen 41 hastanın incelendiği bir çalışmada (n=25 solid tümör, n=16 hematolojik malignite) 63 hemorajik olay gözlemlenmiş olup, bu hastalarda tanı sırasında ortanca faktör inhibitör titresinin 14 BÜ/mL (aralık, 1-435 BU) olduğu saptanmıştır (4). Çalışmada hastalarda TY oranı %70 ve TY’li hastaların çoğunluğunda tümör evresinin erken evrede olduğu, ayrıca inhibitör titresinin yanıtsız hastalara göre anlamlı olarak daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Sallah ve Wan. (4) malignitesi olan hastalarda kemoterapi veya cerrahi tedavi ile faktör inhibitörünün eradike edilebileceğini düşünmektedir. Biz çalışmamızda rektum, akciğer ve mide kanseri tanılı faktör inhibitör gelişmiş 3 hastamızın 2’sinde immünosüpresif tedavi ile 1 TY, 1 KY gözlemledik. Dört no’lu hastada KY alınması genel klinik durum bozukluğu kaynaklı siklofosfamidi düzenli kullanmamış olması ve takip süresi kısalığı nedenli olabilir. Düşük titreli inhibitör gelişmiş bir diğer hastamızda ise Sallah ve Wan’ın (4) hipoteziyle uyumlu olarak post-operatif dönemde inhibitör kısa sürede eradike oldu.

FVIII inhibitörü gelişen yaklaşık %30 hastada spontan rezolüsyon görülebilir (özellikle postpartum dönemde oluşanlar). Spontan rezolüsyon ortanca 21 ayda gerçekleştiğinden, rezolüsyonu hızlandırmak için çoğu hastada immünosüpresif tedavi kullanılır. Prednizon tek başına kullanılınca yanıt oranı yaklaşık %30 olsa da nüksü önlemek için uzun süreli idame tedavisi verilmelidir (12,13). Prednizon ve siklofosfamid kombinasyonu ise %30-70 oranında etkin olup, inhibitör eradikasyon süresi 3-37 hafta arasında değişmektedir (14,15). Ancak, hastaların 1/3’ü bu tedaviye yanıtsız ve kronik steroid kullanımının ciddi yan etkileri olduğundan, rituximab tedavide alternatif seçeneklerden biridir. Altmış beş kazanılmış FVIII inhibitörü olan hastanın değerlendirildiği olgu-kontrol çalışmasında, rituximab ile tedavi yanıt oranının %90’dan fazla olduğu gözlemlenmiştir (16). Sperr ve ark. (17) ise aynı hasta grubunda rituximab ile tedavi edilen 42 hasta ile, steroid ve siklofosfamid tedavisi alan 44 hastada tedavi yanıt oranlarının benzer olduğunu gözlemlemiştir (sırasıyla %78,6 vs %84,1). EACH2 çalışmasında ise rituximab diğer immünosüpresif tedaviler kombine edildiğinde de yanıt oranının steroid ve siklofosfamid tedavisinden istatiksel olarak anlamlı farkı olmadığı tespit edilmiştir (sırasıyla %64 vs %70) (18). Yüksek titreli inhibitörü olan hastalarda inhibitörü yok etmek için uygulanabilecek immun tolerans tedavilerinden biri Bonn Malmö protokolüdür (immünadsorbsiyon, prednizon, siklofosfamid, IVIG, yüksek doz faktör). Zeitler ve ark.’nın (19) yüksek titreli inhibitörü olan ve en az bir kez kanama (Hb<8 gr/dL) geçirmiş 60 hastanın dahil edildiği çalışmalarında, Bonn Malmö protokolü ile %90 TY, %10 KY elde edilmiştir. Hastalar ortanca 62 ay (aralık, 12-126 ay) takip edilmiş, takip süresi sonunda 55 hastada yeniden inhibitör oluşmamıştır. FVIII titresi 3 hastada üst solunum yolu enfeksiyonu sırasında %10-50 azalmış, ancak hastalarda kanama görülmemiştir. Çalışmamızda, tanıda FVIII düzeyi %0,8, FVIII inhibitör titresi 100 BÜ/mL, FIX inhibitör titresi 13,2 BU/mL hastamıza Bonn Malmö protokolü uygulanmış, ancak Zeitler ve ark.’nın (19) sonuçlarından farklı olarak inhibitör titresi tamamen yok olmamıştır. Hastamızda prednizon ve siklofosfamid idame tedavisi altında (5. ayda) kanama görülmüş, bypass edici tedaviler ve rituximab sonrası 3 yıl çok düşük titreli inhibitör ile takip edilmiştir. Bu sonuç, literatürde çoğu çalışmada belirtilen rituximab etkinliğinin steroid ve siklofosfamid kombinasyonu ile benzer olması ile çelişmektedir. Bunun nedeni, hastamızda literatürde çok nadir bulunan yüksek titreli FVIII ve FIX edinsel inhibitör ile düşük titreli FXI, FXII’ye karşı inhibitörü olmasından kaynaklanabilir.

Çalışmamızda düşük titreli inhibitör olan hastalarda aktif kanama gözlemlenmedi. Literatürde bu hasta grubunda faktör replasmanı yapılabileceği bildirilmiştir. Lupus antikoagülan varlığı ön planda tromboz eğilimi sağlamakla birlikte, dolaşımda bulunan antikorların FXII’ye de bağlanarak FXII eksikliğine neden olduğu bilinmektedir (20). Beş no’lu hastamızda düşük titreli faktör inhibitörü bulunmasına rağmen, lupus antikoagülan ve FXII eksikliği hastada ön planda tromboz gelişimini artırmıştır. Bu nedenle hastaya immünadsorbsiyon ve metilprednizolon tedavisi uygulanmıştır.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmaya alınan hasta sayısının az olması, hastaların faktör inhibitör oluşum nedeni ve faktör titre düzeylerinin birbirinden farklı olması ile retrospektif tasarımlı olması çalışmanın kısıtlılığı olarak kabul edilebilir.

Sonuç

Bu çalışmada, kısıtlılıklar nedeniyle sonuçların yorumlanması güç olmakla birlikte, diğer çalışmalardan elde edilen önemli bazı bulguları desteklediği görülmektedir. Çalışmamızda dirençli faktör inhibitörü olan hastalarda rituximab’ın alternatif bir tedavi seçeneği olabileceğini ve hemostazı sağlamada rFVIIa ve aPCC kullanımının etkinliğini gösterdik. Kanama ve koagülasyon parametre uzaması ile gelen hastalarda faktör inhibitörü olabileceği düşünülmesi bu nadir görülen hastalık tanısını kolaylaştırabilir. Daha geniş hasta popülasyonunda uzun dönem takip sonuçlarının değerlendirildiği çalışmalara ihtiyaç vardır.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamız, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnsan Araştırmaları Etik Kurulu tarafından onaylandı (tarih: 10.12.2021, karar no: İ11-696-21).

Hasta Onayı: Retrospektif olarak hasta dosyaları değerlendirildi.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirildi.

Yazarlık Katkıları

Konsept: D.K., G.C.S., S.C.B., M.Ö., P.T., Dizayn: D.K., G.C.S., P.T., Analiz veya Yorumlama: D.K., G.C.S., S.C.B., M.Ö., P.T., Literatür Arama: D.K., P.T., Yazan: D.K., G.C.S., P.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında herhangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.

Finansal Destek: Çalışma için doğrudan veya dolaylı mali destek alınmadı. Çalışma ile ilgili herhangi bir firma veya kişi ile ilgili ticari bağlantı yoktur.

References

Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, et al. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol. 2005;80:55-63.

Knoebl P, Marco P, Baudo F, et al. Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost. 2012;10:622-631.

Franchini M, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors. Blood. 2008;112:250-255.

Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Analysis of 41 patients. Cancer. 2001;91:1067-1074.

Napolitano M, Siragusa S, Mancuso S, et al. Acquired haemophilia in cancer: A systematic and critical literature review. Haemophilia. 2018;24:43-56.

Saito M, Ogasawara R, Izumiyama K, et al. Acquired hemophilia A in solid cancer: Two case reports and review of the literature. World J Clin Cases. 2018;6:781-785.

Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al. Acquired haemophilia: review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol. 2003;121:21-35.

Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017;92:695-705.

Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica. 2009;94:566-575.

Peyvandi F, Ettingshausen CE, Goudemand J, Jiménez-Yuste V, Santagostino E, Makris M. New findings on inhibitor development: from registries to clinical studies. Haemophilia. 2017;23:4-13.

Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hess L, et al. Treatment of acquired hemophilia by the Bonn-Malmo Protocol: documentation of an in vivo immunomodulating concept. Blood. 2005;105:2287-2293.

Spero JA, Lewis JH, Hasiba U. Corticosteroid therapy for acquired F VIII:C inhibitors. Br J Haematol. 1981;48:635-642.

Lottenberg R, Kentro TB, Kitchens CS. Acquired hemophilia. A natural history study of 16 patients with factor VIII inhibitors receiving little or no therapy. Arch Intern Med. 1987;147:1077-1081.

Lian EC, Larcada AF, Chiu AY. Combination immunosuppressive therapy after factor VIII infusion for acquired factor VIII inhibitor. Ann Intern Med. 1989;110:774-778.

Shaffer LG, Phillips MD. Successful treatment of acquired hemophilia with oral immunosuppressive therapy. Ann Intern Med. 1997;127:206-209.

Franchini M. Rituximab in the treatment of adult acquired hemophilia A: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:47-52.

Sperr WR, Lechner K, Pabinger I. Rituximab for the treatment of acquired antibodies to factor VIII. Haematologica. 2007;92:66-71.

Collins P, Baudo F, Knoebl P, et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood. 2012;120:47-55.

Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Goldmann G, et al. The relevance of the bleeding severity in the treatment of acquired haemophilia - an update of a single-centre experience with 67 patients. Haemophilia. 2010;16:95-101.

Jones DW, Gallimore MJ, MacKie IJ, et al. Reduced factor XII levels in patients with the antiphospholipid syndrome are associated with antibodies to factor XII. Br J Haematol. 2000;110:721-726.