ÖZET

Obezitenin doğrudan neden olduğu alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH) veya reflü özofajiti ve safra kesesi taşları gibi önemli bir risk faktörü olduğu birçok gastrointestinal (GI) ve hepatolojik hastalık vardır. Bu çalışmada; çocuk gastroenteroloji kliniğine başvuran, obezite ve hepatosteatozu olan çocuk hastalarda GI hastalıkların sıklığının araştırılması ve hepatosteatoz ve/veya transaminaz yüksekliği olan hastalarda kronik karaciğer hastalığı etiyolojisine yönelik yapılan tanısal tetkiklerin verimliliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Bu çalışma; Ocak - Aralık 2018 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji Polikliniği’nde, obezite [vücut kitle indeksi (VKİ) ≥%95] ve hepatosteatoz tanılarıyla değerlendirilen 201 çocuk hastaya ait tıbbi verilerin geriye yönelik olarak taranmasıyla gerçekleştirilen bir çalışmadır.

Yaş ortalaması 12,9±3,4 yıl olan 201 [%55,2’si (n=111) erkek] hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların VKİ ortalaması 29,8, VKİ standart sapma skoru 2,69’du. Hastaların 23’ünün (%11,4) gastro özofajial reflü hastalığı, 23’ünün (%11,4) kabızlık, 13’ünün (%6,5) fonksiyonel karın ağrısı ve/veya huzursuz bağırsak sendromu ve 13’ünün (%6,5) ise gastrit ile uyumlu yakınmaları vardı. Hepatosteatozu ve transaminaz yüksekliği olan hastalardan birine otoimmün hepatit bir diğerine de alfa-1 antitripsin eksikliği tanısı koyuldu.

Sonuç olarak dünyada ve ülkemizde giderek artan sıklıkta görülen obezite ve obeziteye bağlı morbiditeler çocukluk yaş grubundan itibaren önemli bir sağlık sorunudur. Obez hastalarda GI hastalıklar oldukça sık görülmektedir. Obez hastaların takiplerinde tedavi edilebilir diğer karaciğer hastalıkları nedenleri de değerlendirilmelidir. Bu hastalarda multidisipliner obezite yönetimi açısından çocuk gastroenteroloji takibi mutlaka gerekmektedir.

Giriş

Obezite, vücutta sağlık için risk oluşturacak düzeyde anormal veya aşırı yağ birikimi olarak tanımlanmaktadır (1). Çocuklarda klinik olarak obezite yaşa ve cinsiyete göre vücut kitle indeksi (VKİ) persentilinin %95 ve/veya üstünde olması olarak tanımlanır (2). Günümüzde obezitenin çocukluk yaş grubunda görülme sıklığı geçmiş yıllara göre artmıştır (3-6). Obezite, hipertansiyon, dislipidemi, insülin rezistansı ve ağır psikolojik strese yol açması nedeni ile önemli bir önlenebilir morbidite nedenidir (1). Obezite, alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH), reflü özofajiti ve safra kesesi taşları gibi birçok gastrointestinal (Gİ) ve hepatolojik hastalık için önemli bir risk faktörü oluşturmaktadır (7).

Bu çalışmada; çocuk gastroenteroloji kliniğine başvuran, obezite ve hepatosteatozu olan çocuk hastalarda Gİ hastalıkların sıklığını araştırmak ve hepatosteatoz ve/veya transaminaz yüksekliği olan hastalarda kronik karaciğer hastalığı etiyolojisine yönelik yapılan tanısal tetkiklerin verimliliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışma, Ocak - Aralık 2018 tarihleri arasında obezite ve hepatosteatoz tanılarıyla Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji Polikliniği’nde değerlendirilen 201 çocuk hastanın tıbbi verilerinin geriye yönelik tarandığı bir çalışmadır. Veriler, çocuk hastanemizin elektronik tıbbi kayıt sisteminin (Ak-sağlık) veri tabanından toplandı. Hastaları tanımlamak için K76.0 (Yağlı karaciğer, başka yerde sınıflanmamış) ve E66.9 (Obezite) ICD-10 kodları kullanıldı. Hepatosteatoz tanısı ultrasonografi ile konmuştu. Yaşa göre 3-18 yaş arası, VKİ persentili ≥%95 olan çocuklar çalışmaya alındı. Elektronik kayıt sisteminde tıbbi kayıtları eksik olan, alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği yapabilecek alkol kullanma öyküsü, toplam bilirubin ≥1,2 mg/dL veya direkt bilirubin ≥0,3 mg/dL olan hastalar çalışmaya alınmadı.

Hastaların: yakınması, yaş, cinsiyet, boy (cm), ağırlık (kg), VKİ (kg/m²), VKİ yaşa göre yüzdesi, standart sapma skoru, fizik muayene bulguları, laboratuvar testleri, üst GI endoskopisi ve biyopsi sonuçları, karaciğer biyopsisi patoloji sonuçları kaydedildi. Laboratuvar testlerinden, tam kan sayımı, biyokimyasal panel (kan şekeri seviyesi, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, lipit profili ve elektrolitler), tiroit fonksiyonları, ferritin, çölyak tarama testleri, serum immünoglobülin G (IgG) düzeyi, antinükleer antikor (ANA), anti-karaciğer böbrek mikrozomal antikoru (LKM-1), anti-düz kas antikoru, alfa-1 antitripsin düzeyi, alfa-1 antitripsin fenotipi, seruloplazmin, serum bakır seviyesi, lizozamal asit lipaz (LAL) düzeyi, hepatit A antikoru, hepatit B yüzey antijeni veya anti-hepatit C antikoru sonuçları değerlendirildi. ALT >40 U/L yüksek kabul edildi. Açlık serum trigliserid düzeyinin 0-9 yaş arası çocuklar için ≥100 mg/dL, 10 ila 18 yaş arası çocuklar için ≥130 mg/dL olması hipertrigliseridemi; total kolesterol düzeyinin ≥200 mg/dL olması total kolesterol yüksekliği ve LDL kolesterolünün ≥130 mg/dL olması LDL kolesterol yüksekliği olarak tanımlandı (8). Çölyak hastalığı serum immünoglobülinA (IgA) ve doku transglutaminaz IgA (IgA-tTG) testleri ile tarandı. Pubertal değerlendirme Tanner evrelemesine göre yapıldı (9,10).

Çalışmamızda gastroözofajial reflü hastalığı (GÖRH) tanısı reflü semptomlarına (günlük hayatı etkileyen sık sık kusma, karın ağrısı, disfaji gibi) dayanarak, kabızlık ve fonksiyonel gastrointestinal hastalıkların tanısı Roma IV kriterlerine göre kondu (11,12). Wilson hastalığını taramak için 24 saatlik idrara bakır düzeyi ve seruloplazmin düzeyine, serum alfa-1 antitripsin eksikliği taramak için, serum alfa-1 antitripsin düzeyine ve serum alfa-1 antitripsin düzeyi düşük olan hastalarda alfa-1 antitripsin fenotip tayini yapıldı.

Araştırma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’na başvurularak etik kurul onayı alındı (etik kurul tarihi: 31.01.2020 ve no: 929-E.323). Çalışma protokolü, Helsinki Bildirgesine uygun olarak gerçekleştirildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz, SPSS Statistics for Windows yazılım sürümü 18,0 (SPSS Inc. Chicago, IL, ABD) ile yapıldı. Çalışma verileri tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra, gruplar arası istatistik karşılaştırmada Kruskal-Wallis, Pearson ki-kare, Mann-Whitney U testleri kullanıldı. P değerleri 0,05’in altında, anlamlı olarak değerlendirildi.

Bulgular

Yaş ortalaması 12,9±3,4 yıl (en küçüğü 3,8 en büyüğü 18 yaşında) olan 201 [111’i (%55,2) erkek] hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların %25,9’unda (n=52) insülin direnci, %5’inde (n=10) hipotiroidi, %5’inde (n=10) hipertansiyon, %6,5’inde (n=13) polikistik over sendromu, %1’inde (n=2) otizm tanısı vardı (Tablo 1). Hastaların 41’inin (%20,4) ailesinde karaciğer hastalığı öyküsü ve 32’sinin (%15,9) ailesinde karaciğerde yağlanması mevcuttu.

Hastaların VKİ ortalaması 29,8±5,7, VKİ standart sapma skoru 2,69±0,74 idi. Hastaların %25,9’u (n=52) pre-pubertal, %27,4’ü (n=55) pubertal, %46,8’i (n=94) post-pubertaldi. Fizik muayenede %39,3’ünde (n=79) akantozis nigrigans, %36,8’inde (n=74) stria, %23,4’ünde (n=47) hepatomegali, %1’inde (n=2) splenomegali saptandı.

Hastaların 23’ünün (%11,4) GÖRH, 23’ünün (%11,4) kabızlık, 13’ünün (%6,5) fonksiyonel karın ağrısı ve/veya huzursuz bağırsak sendromu ve 11’inin (%5,5) gastrit ile uyumlu yakınmaları vardı (Tablo 2). Reflü yakınmaları olan hastaların 12’sine endoskopi yapıldı ve sekiz hastada özofajit izlendi. Gastrit yakınmaları olan beş hastanın midesinde ve/veya bulbusunda ülser ya da erozyonlar izlendi. Bu hastaların üçünün mide mukozası Helikobakter pilori gastriti, birinin alkalen reflü gastriti, birinin de gastritile uyumlu saptandı. Dispeptik yakınmaları olan üç hastanın mide mukozası eritemli ve ödemliydi ve midesinde bol miktarda safra izlendi ve bu hastaların biyopsi sonuçları da patolojik olarak da alkalen reflü gastriti ile uyumlu bulundu. Alkalen reflü gastriti (n=4) olan hastaların birinin özofagusunun alt ucunda ve birinin de midesinde erozyonlar izlendi. Toplam beş hastada H. pilori gastriti saptandı. Toplam on beş hastaya endoskopi yapıldı.

Tüm hastaların böbrek fonksiyon testleri normaldi ve hastaların hiçbirinde elektrolit bozukluğu saptanmadı. Hastaların %17,9’unda (35/195) total kolesterol, %14,9’unda (29/195) LDL, %31,3’ünde (61/195) trigliserid yüksekliği saptandı.

Hastaların %38,8’inde (n=78) ALT yüksekliği saptandı, diyet ve egzersiz ile bu hastaların 50’sinde (%64,1) ALT değeri normale geldiği görüldü. Değişik derecelerde hepatosteatozu olan hastaların hiçbirinde safra taşı saptanmadı (Tablo 1).

Hepatosteatoz ve/veya ALT yüksekliği etiyolojisine yönelik yapılan tetkiklerden ferritin (n=103), hepatit B (n=174), hepatit C (n=174), Epstein-Barr virüsü ve Sitomegalovirüs serolojisi (n=22), kreatinin fosfokinaz (n=88), çölyak serolojisinde (n=35) tanıya götürecek anormal sonuca rastlanmadı. Dislipidemisi, ALT yüksekliği ve hepatosteatozu olan 13 hastadan LAL düzeyi gönderildi, hiçbirinde eksiklik saptanmadı. Otoimmün hepatit açısından bakılan IgG ve/veya otoantikorlarında (n=104), 2 hastanın yaşına göre IgG değeri yüksek, 1 hastanında ANA düzeyi zayıf pozitif (1/20) saptandı, Ig G değeri yüksek olan hastaların her ikisinin de otoantikorları negatifti. Transaminaz ve Ig G yüksekliği olan hastalardan birinin kontrolde bakılan IgG ve transaminaz değerleri normale dönerken, diğer hastaya karaciğer biyopsisi yapıldı ve karaciğer histopatolojisi de otoimmun hepatit ile uyumlu bulundu (Tablo 2).

Seruloplazmin (n=115), 24 saatlik idrar bakırı ve göz danışımı (n=22) yapılan hastalardan birinde seruloplazmin düzeyi düşük ve 24 saatlik idrar bakırı düzeyi yüksek (118 mg/dL) saptandı, ancak hasta takipten çıktığı için kesin tanı konamadı. İki hastanın seruloplazmin değeri normal ancak 24 saatlik idrar bakırı düzeyi 40-100 mg/dL aralığında saptandı ancak kontrolde 24 saatlik idrar bakırı değerleri ve göz bulguları normal saptanan bu hastalarda Wilson Hastalığı tanısından uzaklaşıldı.

Alfa-1 antitripsin (n=99) düzeyine bakılan hastalardan üçünün (3/99) serum alfa-1 antitripsin düzeyi düşük bulundu, alfa-1 antitripsin düzeyi düşük saptanan hastalarda fenotipik inceleme yapıldı. Fenotipik inceleme yapılan hastaların birinde PiZZ fenotipi saptandı ve hastaya alfa-1 antitripsin eksikliği tanısı kondu. Diğer iki hastanın fenotipi normaldi (PiMM fenotipi).

Altı aydan uzun süredir ALT değeri 80 mg/dL değerinin üzerinde seyreden ve karaciğer biyopsisi yapılan bir hastanın karaciğer biyopsisinde inkomplet siroz, evre 5 fibrozis ve non alkolik steatohepatit saptandı.

Tartışma

Çalışmamızda hepatosteatozu olan obez çocuklarda Gİ sorunların görülme sıklığının belirlenmesi amaçlandı. Hastaların yaklaşık yarısında en az bir tane Gİ hastalık vardı. En sık görülen Gİ hastalık GÖRH (%11,4) idi. Çocuklarda GÖRH sık görülmektedir, prevelansı yaşa ve ülkeye göre değişmektedir (13). Obezite, GÖRH için önemli bir risk faktördür. Obezitenin, alt özofagus sfinkterinde artan geçici gevşemeler ve daha yüksek intragastrik basınç ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (14,15). Obez çocuklarda GÖRH perevalansının normal kilolu çocuklara göre daha fazla olduğu ve bu hastalarda GÖRH prevelansının %2-13,2 arasında olduğu farklı çalışmalarda gösterilmiştir (16-19). Pashankar ve ark. (19) GÖRH sıklığını obez çocuklarda %13,2, obez olmayan çocuklarda %2 saptadılar. Bizim çalışmamızda da benzer olarak hastaların %11,4’ünde GÖRH vardı.

Obezitenin fonksiyonel Gİ bozukluklarla ilişkili olduğunu gösteren yeni veriler bulunmaktadır (20,21). Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar her yaştaki çocuklarda sık görülen, yapısal ve biyokimyasal anormalliklerle açıklanamayan bir dizi kronik veya tekrarlayan GI semptomları içerir (22). Birkaç yıl önce yayınlanan ve 450 çocukta yapılan bir çalışmada obez ve fazla kilolu çocukların normal kilolu çocuklara göre daha yüksek fonksiyonel gastrointestinal bozukluk prevelansına sahip olduğu gösterilmiştir (23). Tambucci ve ark. (24) yaptığı çalışmada obez veya fazla kilolu çocuklarda fonksiyonel kabızlık prevelansı %19, fonksiyonel karın ağrısı ve huzursuz bağırsak sendromu prevelansı da %13 olarak saptadılar. Fishman ve ark. (25) obez çocuklarda yaptıkları bir anket çalışmasında hastaların %23’ünün kabızlık ve %15’inin de enkoprezis saptadılar. Bizim çalışmamızda da hastaların yaklaşık %12’sinde fonksiyonel kabızlık, %6,5 fonksiyonel karın ağrısı ve %4,5’inde huzursuz barsak sendromu vardı.

Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı, karaciğerde aşırı yağ birikiminden kaynaklanan kronik bir karaciğer hastalığıdır ve obezite ile yakından ilişkilidir (26). Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir çalışmada NAYKH prevelansının 1980’lerin sonlarından günümüze 2,7 kat arttığı gösterilmiştir (27). Artan obezite prevelansına bağlı olarak NAYKH Amerika Birleşik Devletleri’nde çocuklarda en yaygın karaciğer hastalığı haline gelmiştir (26). NAYKH ilerleyici fibrozise ve son dönem karaciğer hastalığına yol açabilir hatta son on yıl içinde, yetişkinlerde karaciğer nakli için önde gelen endikasyonlardan biri haline gelmiştir (28). Diğer kronik karaciğer hastalıklarına benzer şekilde, NAYKH da genellikle asemptomatiktir, bu nedenle obez bireylerde NAYKH için tarama önerilmektedir böylece geri dönüşümsüz, son aşama karaciğer hastalığına ilerlemeden tespit edilebilir (26). Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığının etkili tedavisi yöntemleri mevcuttur (yaşam tarzı değişikliği yoluyla kilo yönetimi). Uygulaması zor olsa da yaşam tarzı müdahalesi, özellikle fibrozisin gelişmesinden önce erken başlatılırsa, NAYKH ve hatta non-alkolik steatohepatiti tersine çevirmede etkili olabilir (26). En yeni Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Çalışma Grubu (NASPGHAN) kılavuzları NAYKH taramasında serum ALT düzeyini en iyi tarama aracı olarak önermekte, steatozun saptanmasındaki düşük duyarlılığı ve özgüllüğü nedeniyle taramada karaciğer ultrasonografisini önermemektedir (26). Üç ay ya da daha uzun süre yüksek ALT seviyeleri olan – cinsiyete özgü normalin üst sınırının iki katından fazla (kızlar için 22 U/L ve erkekler için 26 U/L) – hastaların NAYKH veya diğer kronik karaciğer nedenleri için değerlendirilmesi önermektedir (26). Ancak, diğer kronik karaciğer hastalığı nedenlerini değerlendirmek için kullanılan kapsamlı testlerin verimi bilinmemektedir (29). Çalışmamızda hepatosteatoz etiyolojisine yönelik yapılan tetkiklerde sadece iki hastaya NAYKH dışında bir hastalık tanısı kondu. Hiçbir hastaya karın ultrasonografisi ile hepatosteatoz dışında bir hastalık tanısı konmadı. Rudolph ve ark. (29) 120 obez ve ALT yüksekliği olan hastaların etiyolojik tetkiklerini değerlendirdikleri bir çalışmalarında da sadece bir hastaya NAYKH dışında bir tanı, muskülerdistrofi tanısı, koymuşlardı.

Sonuç

Dünyada ve ülkemizde giderek artan sıklıkta görülen obezite ve obeziteye bağlı morbiditeler çocukluk yaş grubundan itibaren önemli bir sağlık sorunudur. Obez hastalarda Gİ hastalıklar oldukça sık görülmektedir. Obez hastaların takiplerinde tedavi edilebilir diğer gastrointestinal ve karaciğer hastalıkları da değerlendirilmelidir. Bu hastalarda multidisipliner obezite yönetimi açısından çocuk Gİ takibi mutlaka gereklidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Araştırma için Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’na başvurularak etik kurul onayı alındı (tarihi: 31.01.2020 ve no: 929-E.323).

Hasta Onayı: Retrospektif bir çalışma olduğu için gerek görülmedi.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.