ÖZET

Diyabetik hastalarda yaşam süresi boyunca %25’e varan oranlarda diyabetik ülser gelişim riski mevcuttur. Bu ülserlerin bir kısmı takipler sürecinde ampütasyon ile sonuçlanmaktadır. Ampute edilen ekstremite bölümü her zaman patolojik olarak değerlendirilmemektedir. Ancak bu materyallerde malignite ile karşılaşılabilmektedir. Bu çalışmada diyabetik ayak ülseri nedeni ile ampute edilen hastaların patoloji materyalleri değerlendirilmiştir.

Diyabetik ayak ülseri nedeniyle Ocak 2007 ile Temmuz 2019 tarihleri arasında ampütasyon yapılan 680 hasta ve 688 ampütasyon materyali değerlendirmeye alındı. Toplamda 171 hastadan 174 ampütasyon materyalinin patolojik incelemeye gönderildiği belirlendi. Bu hastaların demografik ve klinik özellikleri hastane bilgi yönetim platformu üzerinden retrospektif olarak incelendi.

İncelenen 171 hastanın dördünde (%2,3) malignite tespit edildi. Bu hastaların ikisi kadın, ikisi erkek iken; yaş ortalaması 64,2±10,7 idi. Kronik ülserlerin yaşı bu dört hastada sırası ile 122, 245, 187 ve 158 aydı. Ülser, üç hastanın ayak parmağında lokalize iken; birinde topuk bölgesinde idi. Üç hastanın ampütasyon materyalinde yassı hücreli karsinom, bir hastanınkinde ise malign melanom tanısı ortaya konuldu. Tanı anında hiçbir hasta metastatik evrede değildi. Hastalar halen yaşamaktadır ve lokal nüks ve uzak metastaz saptanmadan ortalama 72±38 aydır medikal onkolojide takip edilmektedir.

Diyabetik yara zemininde malign lezyon gelişimi nadir görülmekle birlikte, sıklıkla yassı hücreli karsinom, daha nadir olarak ise malign melanom ve bazal hücreli karsinom gelişebilmektedir. Bu nedenle diyabetik ülser nedeniyle ampütasyon yapılan tüm hastalarda ampütasyon materyalleri patolojiye gönderilmeli; hatta ampütasyon gerekmeyen diyabetik ülserlerde aşırı granülasyon mevcudiyetinde veya atipik görüntü ile karşılaşıldığında ülserden biyopsi alınarak malignite açısından takip edilmelidir.

Giriş

Diyabetik ayak, alt ekstremitelerde periferik nöropati ve periferik vasküler hastalıkla ilişkili derin dokularda meydana gelen lezyonlardan oluşan ciddi kronik diyabet komplikasyonudur. Diyabetik hastalarda, yaşam süreleri boyunca %10’dan %25’e kadar artan oranlarda diyabetik ülser gelişim riski mevcuttur (1). Diyabetik hastalarda, diyabetik olmayan insanlara göre ampütasyon oranı 10-20 kat artmıştır (2). Diyabetik ayağa bağlı dünyada her 30 saniyede bir alt ekstremite veya alt ekstremitenin bir bölümü ampute edilmektedir (3). Diyabetik ayak ülseri (DAÜ) travmatik olmayan ampütasyonun en sık nedenidir ve diyabetik hastaların yaklaşık %1’ine alt ekstremite ampütasyonu yapılmaktadır. Orta ve düşük gelirli ülkelerde bu oranlar daha da yüksektir (4).

Tüm malign neoplazilerin yarısından çoğunu deri kanserleri oluşturmaktadır. Yassı hücreli karsinom (YHK) ve bazal hücreli karsinom bu kanserlerinin büyük çoğunu oluşturmakla birlikte; malign melanom (MM) deri kanseri ile ilişkili ölümün en yaygın nedenidir. YHK gelişiminde ileri yaş, erkek cinsiyet, güneş ışığı, marjolin ülser, iyileşmeyen yaralar zeminindeki kronik enflamasyon ve enfeksiyon (osteomiyelit) predispozan etkenler arasındadır. Ek olarak, immünosupresyon ile ilişkili human papilloma virüs YHK’lerin gelişiminde nedensel bir faktör olarak düşünülmektedir (5).

Marjolin ülserler ise kronik yara zemininde gelişen ve YHK için predispozan faktör olan agresif ülserlerdir. Yüksek oranda nodal metastaz ve kötü prognoz ile ilişkilidir. YHK’nin doğal seyrini neoplazinin yeri ve patolojik karakteri belirleyecektir (6). DAÜ’de gelişen YHK medikal litaratürde çok nadir olarak bildirilmektedir (7-11).

Bu çalışmada çeşitli sebeplerle alt ekstremite ampütasyonu yapılan DAÜ’lü olguların kronik yara odaklarında malignite sıklığı değerlendirilmiş ve malign hastaların klinikopatolojik sonuçları tartışılmıştır.

Gereç ve Yöntem

Çalışma Helsinki Deklerasyonu prensiplerine uygun olarak ve hasta ve/veya hasta yakınlarından yazılı onam alınarak yapıldı. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Periferik Damar Cerrahisi Bilim Dalı’nda Ocak 2007 ile Temmuz 2019 tarihleri arasında DAÜ tanısıyla tedavi gören ve minör/majör ekstremite ampütasyonu yapılan 680 hasta, hastanenin sağlık bilgi yönetim platformu üzerinden retrospektif olarak değerlendirildi. Toplam 680 hastadan yapılan 688 ampütasyon materyalinden 174’ünün çeşitli gerekçelerle patolojik incelemeye gönderildiği tespit edildi.

Çalışmaya 18-75 yaş arası hastalardan en az 3 aylık konvansiyonel veya yeni yara tedavi yöntemleri uygulanmasına rağmen iyileşmenin izlenmediği ve ampütasyon kararı alınan tip 1 veya tip 2 Diabetes Mellitusa (DM) bağlı ilerlemiş kronik DAÜ’sü olan veya ilerlemiş/tedavi edilemeyen osteomyelit bulunan hastalar dahil edildi ve bilgilendirilmiş onamları alındı. DAÜ’de nekroz dokusu olan hastalar, bilinen malignitesi olanlar, gebeler ve çalışmaya katılmak istemeyen hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Hastaların demografik ve klinik özelliklerinin yanı sıra kronik ülserlerin boyutları ve yaşları değerlendirildi. Ampütasyon materyalinde malignite tespit edilen hastalar tanıları, tümör evreleri, semptom süreleri ve metastaz açısından incelendi.

İstatistiksel Analiz

Tanımlayıcı veri istatistiklerinde ortalama, standart sapma, en düşük, en yüksek ve oran kullanıldı. İstatistiksel değerlendirme, SPSS IBM Statistics, sürüm 22.0 (IBM Inc., Chicago, IL) yazılımı kullanılarak yapıldı.

Bulgular

Belirlenen süre aralığında toplam 680 hastanın verilerine ulaşıldı. Toplam 680 hastadan yapılan 688 ampütasyon materyalinden 174’ünün çeşitli gerekçelerle patolojik incelemeye gönderildiği tespit edildi. Yüz yetmiş dört ampütasyonun altısı diz altı, üçü Syme (transmalleolar), ikisi Chopart, üçü Lisfranc, dördü transmetatarsal ve 156’sı ayak parmağı ampütasyonu idi. Bir diz altı ampütasyon, üç parmak ampütasyonu yapılan toplam dört hastada (%2,3) malignite tespit edildi.

Malignite tespit edilen hastaların ikisi kadın, ikisi erkek iken; yaş ortalaması 64,2±10,7 yıl olarak hesaplandı. Kronik ülserlerde tanı anından cerrahiye kadar geçen süre sırası ile 122, 245, 187 ve 158 aydı. Ülserler, üç hastanın ayak parmağında lokalize iken; birinde topuk bölgesinde lokalize idi. Kronik ülserlerin histopatolojik incelemesinde üç hastada YHK, bir hastada ise malign melanom tanısı ortaya konuldu. Tanı anında hiçbir hastada lokal veya sistemik metastaz tespit edilmedi (Tablo 1).

Olgu 1

Altmış beş yaşında kadın hasta, 25 yıldır tip 2 DM tanısı ile tedavi altında iken iyileşmeyen DAÜ nedeniyle kliniğimize kabul edildi. Hastanın geçmiş 10 yıllık (122 ay) süreçte DAÜ nedeniyle farklı merkezlerde tedavi öyküsü mevcuttu. Ancak kronik ülserlerde hiçbir zaman tam iyileşme gözlenmemişti. Fizik muayenede sol alt ekstremite ayağın ön lateral bölgesinden beşinci parmağa uzanım gösteren diyabetik yarası mevcuttu. Hastaya yaradan alınan kültür sonucuna göre uygun antibiyoterapi başlandı, şeker regülasyonu yapıldı ve onikomikoz nedeniyle ek tedavi planlandı. Doppler ultrasonografi (USG) sonucunda revaskülarizasyon gerektirecek vasküler patoloji saptanmadı. Tetkiklerinde sol ayak beşinci parmak proksimal ve distal falankslarında litik alanlar izlenmesi üzerine parmak ampütasyonu yapıldı. Materyalin patolojik incelemesinde perinöral ve vasküler invazyon göstermeyen iyi diferensiye YHK tespit edildi (T1 evre). Muayenesinde popliteal, femoral veya inguinal yerleşimli lenf nodu tespit edilmeyen evreleme için ampütasyon güdüğü çevresine yapılan işaretli radyonüklid enjeksiyonu sonrası gama prob yardımıyla popliteal bölgeden sentinel lenf nodu eksizyonu yapıldı. Ek olarak pozitron emisyon tomografisi (PET) tetkiki yapıldı ve hastanın klinik evresi Evre I (T1-N0-M0) olarak belirlendi. Hasta 110 aydır nüks veya sistemik metastaz olmaksızın takip edilmektedir.

Olgu 2

İkinci hasta, 35 yıldır tip 2 DM ile takip edilen 75 yaşında erkek hasta idi. Başvurusunda, 20 yıldır (245 ay) süregelen ve geleneksel yara bakım yöntemleriyle tedavi edilemeyen enfekte sol ayak topuktan başlayarak bacağa kadar uzanan ülseri mevcuttu. Klinik olarak sepsis ile uyumlu tablosunun nedeninin bu enfekte kronik ülser olduğu düşünüldü. Fizik muayenede sol ayaktan diz altına kadar kızarıklık ve krepitasyon mevcuttu. Hastaya acil diz altı ampütasyon yapıldı. Topukta yer alan düzensiz sınırlı ülsere lezyonun patolojik incelemesi orta derecede diferensiye YHK olarak saptandı (T3). İnguinal bölgeden yapılan sentinel lenf nodu biyopsisi benign olarak sonuçlanırken; PET incelemesinde metastaz saptanmadı. Hastanın klinik evresi Evre III (T3-N0-M0) olarak belirlendi. Hasta 67 aydır nüks veya sistemik metastaz olmaksızın takip edilmektedir.

Olgu 3

Elli dokuz yaşında ve 13 yıldır tip 2 DM ile takipli olan erkek hastanın, uzun yıllardır mevcut olan sol ayak dördüncü parmaktaki DAÜ tüm konvansiyonel tedavilere rağmen 15 yıldır (187 ay) belirgin iyileşme göstermemişti. Hastaya yaradan alınan kültür sonucuna göre uygun antibiyoterapi başlandı, şeker regülasyonu yapıldı ve onikomikoz nedeniyle ek tedavi planlandı. Sol alt ekstremite ayak bileği-kol indeksi 0,58 olarak ölçüldü. Doppler USG ve anjiyografik değerlendirmede arteria tibialis anterior’da akım alınamaması üzerine yapıla balon anjioplasti ile revaskülarizasyon sağlandı. Ancak takiplerinde nekrotik bir görünüm alan sol ayak dördüncü parmak proksimal ve distal falankslarda litik lezyonlar görülmesi üzerine hastaya dördüncü parmak ampütasyonu yapıldı. İncelenen materyalin patoloji sonucu perinöral ve vasküler invazyon göstermeyen iyi diferensiye YHK olarak raporlandı. Tümörün en büyük çapı 27 mm idi ve tümör evresi T2 olarak belirlendi. Evreleme için yapılan popliteal sentinel lenf nodu incelemesi ve PET doğrultusunda hastanın klinik evresi Evre II (T2-N0-M0) olarak belirlendi. Hasta 58 aydır nüks veya sistemik metastaz olmaksızın takip edilmektedir.

Olgu 4

Kırk iki yıldır tip 1 DM nedeni ile takipli 58 yaşındaki kadın hastaya sağ ayak birinci parmakta 13 yıldır (158 ay) mevcut olan tedaviye yanıtsız DAÜ nedeniyle parmak ampütasyonu yapıldı. Patolojik incelemede ülsere görünümdeki lezyonun kalınlığı yaklaşık 3 mm idi ve lezyon malign melanom olarak değerlendirildi (T3b). İnguinal sentinel lenf nodu eksizyonu reaktif olarak değerlendirildi. PET incelemesinde metastazla ilişkili tutulum görülmedi. Hastanın klinik evresi Evre IIB (T3b-N0-M0) olarak belirlendi. Hasta 53 aydır nüks veya sistemik metastaz olmaksızın takip edilmektedir.

Tartışma

Ayak derisinde görülen YHK ve MM genellikle kolay tanı alamaz. Bunun birinci nedeni nadir görülen malignite olmaları, diğer nedeni ise bu iki malignitenin spesifik olmayan klinik özelliklerinin diğer benign ve enflamatuvar hastalıklara benzemesidir (12). Ek olarak alt ekstremitelerde, özellikle ayak derisinde, görülen YHK vücudun diğer kısımlarındaki tümörlere göre daha az agresif seyreder ve daha az metastaz yapma eğilimindedir. Fakat buna rağmen YHK tanısında geç kalınırsa lokal kemik invazyonu ve lenfatik metastazın ilerlemiş hastalıkta ortaya çıkması muhtemeldir (13, 14). Bu lezyonlar ayırıcı tanıda sıklıkla fungal enfeksiyon, paronişi, lökonişi, erozyon, ülserasyon veya tırnak distrofisi ile karıştırılabilir. Bu durum tanı ve tedavide gecikmeye yol açabilir (12). Benzer şekilde diyabetik hastaların ayaklarında ortaya çıkan lezyonlar da erozyon, ülser ve akıntı gibi enflamatuvar süreçlerle seyrettiği için sıklıkla klinisyenler tarafından görülme olasılığı daha muhtemel olan DAÜ olarak kabul edilir ve deri maligniteleri ön planda düşünülmez (8).

Kronik iyileşmeyen DAÜ’den gelişen YHK literatürde nadir de olsa bildirilmiştir (7-11). Fakat daha önceki yapılan çalışmalar daha çok olgu sunumu şeklinde olup bizim çalışmamızdaki gibi çok sayıda hasta bulunmamaktadır. Çalışmamızda 680 hasta ve 688 ampütasyon materyali çalışmaya dahil edilmiştir, toplamda 171 hastadan 174 ampütasyon materyalinin patolojik incelemeye gönderildiği belirlenmiiştir. İncelenen 171 hastanın üçünde (%1,75) YHK tespit edilmiştir. Kronik DAÜ sonrasında komplikasyon olarak gelişen kronik akıntılı osteomiyelit sinüslerinden de YHK gelişebilmektedir. Ülser zemininde malignite gelişiminde iyileşmeyen enfeksiyonlar, kronik irritasyon, açık yarada sürekli epidermal mitotik aktivite artışı, DM nedenli immünosupresyon bağışıklık sisteminin baskılanışı, bası ve tekrarlayan travmalar suçlanmaktadır (6). Bizim hastalarımızın tümünün diyabet olması halihazırda bir risk faktörüdür. Ayrıca diğer bir risk faktörü olarak hastalarımızın ayak ülserleri kronik ülserdi ve ortalama süreleri 178 aydı (sırasıyla 122, 245, 187 ve 158 ay). Dört hastanın tümü ülser tedavisinde birden çok kez diyabetik ayak enfeksiyonu tanısıyla tedavi görmüştür ve bu durum da risk faktörlerimiz arasındadır.

DM, reaktif oksijen radikalleri ve interlökin-1, interlökin-6, tümör nekrozis faktör-alfa ve transforming growth faktör beta gibi mediatörlerin lokal ve sistemik salınımına katkıda bulunarak insülin direnci ve kronik enflamasyon durumuyla güçlü bir şekilde ilişkilidir (15). Kronik enflamasyon DNA’ya zarar veren ve DNA onarımını önleyen, transkripsiyon faktörlerini değiştirerek apoptozu önleyen ve anjiyojenezi uyaran ve tüm bu etmenlerin sonucunda kanser oluşumuna neden olan genetik ve epigenetik değişiklikler üretebilir (16-18).

MM, primer olarak deride dermoepidermal bileşkedeki melanositlerden gelişir. Patogenez tam olarak açıklanamasa da dermoepidermal bileşkedeki displastik değişikliklere maruz kalan melanosit yuvalarından orijin aldığı düşünülmektedir. En bilinen risk faktörü ultraviyole radyasyondur, diğer risk faktörleri arasında kişinin daha önce bilinen melanom tanısı olması, displastik nevus ve konjenital nevuslar yer alır (6). Literatürde DAÜ’yü taklit eden ve tanıda DAÜ ile karışabilen malign melanoma nadir de olsa bildirilmiştir (19, 20). Bizim çalışmamızda ise incelenen 171 hastanın birinde (%0,58) MM tespit edilmiştir.

Diyabetik hastalar, ayaklarında gelişen yaralar nedeniyle sağlık kuruluşlarına başvurduklarında klinisyenler ön tanıda genellikle DAÜ düşünmekte olup hastalara bu yönde tedavi planlanmaktadırlar. Fakat diyabetik ayak ülserleri kronik hastalıklardır ve bu kronik ülser zemininde malignite gelişim riski mevcuttur. Diyabetik ayak yaralarının öncelikli olarak DAÜ olarak değerlendirilmesi, malignite tanısının gecikmesine ve hatta malignitelerin atlanmasına yol açabilmektedir. Her ne kadar DAÜ’nden gelişen maligniteler diğerlerine nazaran iyi prognoza sahip olsa da tanıda gecikme metastatik hastalığa yol açabilmektedir. Bu durumun önlenmesi ve malignite tanısının atlanmaması için DAÜ’lerinde, yeterli tedavi uygulanmasına rağmen ülserde uzun süreli iyileşmeme halinde ve/veya ülser karakterinin değişmesi durumunda biyopsi alınması gerekebilir. Kronik iyileşmeyen DAÜ’den gelişen YHK ile ilgili (7-11) ve DAÜ ile karışabilen MM ile (19, 20) ilgili literatürlerin tümünde klinik şüphe ile lezyondan biyopsi alınmıştır.

Bizim çalışmamızdaki DAÜ bulunan 680 hastada, operasyon öncesindeki tedavi periyodunda klinik şüphe oluşmadığı için biyopsi alınmamıştır. Bu hastalarda konvansiyonel ve yeni tüm tedavi yöntemleri denenmesine rağmen DAÜ’nde iyileşme görülmemiş, ekstremitede nekroz gelişmiş ve sonuç olarak ampütasyon zorunlu hale gelmiştir. Operasyon esnasında klinik şüphe oluşması nedeniyle 171 hastadan 174 ampütasyon materyali patolojik incelemeye gönderilmiştir. Gönderilen ampütasyon materyallerinin üçünde YHK ve birinde malign melanom saptanmıştır. Hastaların tümünde cerrahi sınırlar negatif olarak belirtilmiştir. Fakat klinik evreleme için hastalara PET tetkiki ve sentinel lenf nodu eksizyonu yapılmıştır. Sadece klinisyenin isteği ile gönderilen materyallerde bile oran %2 iken patolojiye gönderilmeyen materyallerde bu oranın çok da düşük olmayacağını tahmin ediyoruz. Klinik şüphe ile gönderilen ampütasyon materyallerinde %2 gibi yüksek bir oranın bulunması bize DAÜ nedeniyle opere edilen tüm ampütasyon materyallerinin patolojik incelemeye gönderilmesi gerekliliğini ortaya çıkarabilmektedir.

Diğer yandan çalışmamızda hastaların patoloji sonucunun malign olduğu ilk operasyondan 20 gün sonra belli olmuş ve hastalar klinik evreleme yapılmak üzere sentinel lenf nodu eksizyonu için tekrar opere edilmiştir. Eğer bu hastalardan preoperatif biyopsi alınıp malignite varlığı gösterilse idi tek bir operasyonda hem ampütasyon hem de sentinel lenf nodu örneklemesi yapılabilirdi. Ayrıca çalışmadaki malignite saptanan dört hastanın cerrahi sınırları, tümöre yeterli uzaklıkta negatif olarak saptanmıştır. Eğer cerrahi sınırımız pozitif olarak sonuçlansaydı cerrahi sınırı genişletmek zorunda kalınabilirdi ve bu durumda hastanın morbiditesini arttırabilirdi. 

Çalışmamızda ön ayak, ayak ve diz altı ampütasyon sayısının parmak ampütasyonuna göre oldukça sınırlı olduğu görülmüştür (174 ampütasyonun altısı diz altı, üçü Syme, ikisi Chopart, üçü Lisfranc, dördü transmetatarsal ve 156’sı ayak parmağı ampütasyonu idi). Bu durumun sebebi muhtemelen görece daha büyük parçaların, ekstremitenin tamamının veya bir bölümünün patolojiye gönderilmemesi olabilir. Ekstremiteyi veya bir bölümünü içeren büyük ampütasyon materyallerinin patolojiye gönderilmeyecekse en azından ülser bölgesinden multipl biyopsi alınarak malignite açısından incelenmesi gerekebilir. Fakat böyle durumlarda patoloji bize cerrahi sınır hakkında net bilgi veremeyebilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamız retrospektif yapılmıştır, prospektif yapılacak çalışmalar bize daha net veriler sağlayacaktır. Diğer bir sınırlayıcı faktörümüz, DAÜ nedeniyle hastanemizde ayaktan ve yatarak tedavi gören hastalarda bu tedavileri esnasında klinik şüphe üzerine biyopsi alınan ve malignite saptanan hastaları çalışmamıza dahil etmedik. Bu hastaların da dahil olduğu daha geniş bir çalışma planlanırsa daha net veriler sağlayacaktır.

Sonuç

Sonuç olarak ayakta yara nedeniyle sağlık kurumlarına başvuran diyabetik hastalarda, konvansiyonel ve yeni tüm tedavi yöntemlerine rağmen diyabetik yaralarında iyileşme görülmüyorsa ve/veya ülserin karakterinde değişim fark ediliyorsa, bu yarayı basit bir DAÜ olarak değerlendirmemek ve malignite ön tanısıyla biyopsi almanın yararlı olacağını düşünmekteyiz. Biyopsi ile malignite varlığı saptanırsa erken tanı sayesinde uygun cerrahi ile malignitenin küratif eksizyonunu sağlayarak muhtemelen ekstremiteyi ampütasyondan koruyabilecek ve metastatik hastalığı önleyebileceğiz.

Etik

Etik Kurul Onayı: Retrospektif çalışma.

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Finansal Destek: Yazar, bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.