ÖZET
Psödotümör serebri intrakraniyal basınç artışı bulgularının gözlendiği, kafa içi yer kaplayan patolojilerin bulunmadığı nadir nörolojik bir durumdur. Çalışmamızın amacı psödotümör serebri tanısıyla takip edilen hastaların demografik özellikleri, tanı, tedavi ve prognozlarının tespit edilmesidir.
Üçüncü basamak eğitim ve araştırma hastanesi çocuk nöroloji polikliniğinde Eylül 2017 - Mart 2019 tarihleri arasında psödotümör serebri tanısı ile takip edilen 15 hastanın (9 kız, 6 erkek) verileri retrospektif olarak değerlendirildi.
Hastaların ortalama yaşı 10,26±4,75 yıl (aralık: 1-16 yıl) idi. İlk başvuru sırasında en sık belirti ve bulgular; papilödem, baş ağrısı, bulantı-kusma, halsizlik, bulanık görme ve çift görmeydi. Tüm hastalara beyin manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve 6/15 hastaya beyin MRG venografi uygulandı, üç hastada kafa içi basınç artışını destekleyen bulgular saptandı. Beyin omurilik sıvısı giriş basıncı ortalama 306±75 mmH2O (aralık: 260-470 mmH2O) idi. Etiyolojik olarak büyüme hormonu kullanımı (n=2), Down sendromu (n=1), Guillain-Barre sendromu (n=1), ailesel Akdeniz ateşi (n=1), Chiari malformasyonu tip 1 (n=1), akut lenfoblastik lösemi (n=1), A vitamini eksikliği (n=1), obezite ve MODY tip 3 (n=1) tespit edildi. Tüm hastalara başlangıç tedavisi olarak asetazolamid başlandı. Ortalama 7,87±5,01 ay (aralık: 2-15 ay) takip süresi içerisinde 9/15 hastada tam iyileşme, 5/15 hastada papilödem bulgularında belirgin iyileşme, 1/15 hastada kısmi iyileşme saptandı. Hastaların hiçbirinde kalıcı görme kaybı veya görme alanı defekti gelişmedi. Tedavi kesimi sonrası veya tedavi sırasında hiçbir hastada nüks izlenmedi.
Psödotümör serebri çocukluk çağında özellikle postpubertal dönemde daha sık görülür. Obezite çocukluk çağında nadir nedenlerdendir. Pediyatrik hastaların yarısından fazlasında psödotümör serebriye neden olabilen etiyolojik bir neden tespit edilebilir ve çalışmamızda en sık neden olarak büyüme hormonu kullanımı belirlendi. Psödotümör serebri uzun süreli tedavi ve takip gerektiren nadir bir hastalıktır, ancak erken tanı alan, uygun tedavi gören ve tedaviye iyi uyum gösteren hastalarda genellikle prognoz iyidir.
Giriş
Psödotümör serebri ya da diğer adıyla idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon beyin görüntüleme bulgularının normal olduğu, geri dönüşsüz görme kaybına neden olabilen, artmış kafa içi basınç belirti ve bulgularıyla karakterize nörolojik bir durumdur (1-4). İntrakraniyal kitle, enfeksiyon, vasküler anormallik, hidrosefali veya bilinç düzeyinde değişiklikler olmaksızın kafa içi basıncında artış mevcuttur (4).
Çocukluk çağında psödotümör serebri yıllık görülme sıklığı yetişkinlere göre biraz daha düşüktür (0,6-1/100000). Özellikle 12-15 yaşları arasında ve kızlarda daha sıktır (5-7). Psödotümör serebri patogenezi hala tam olarak bilinmemektedir, serebral sinüslerde vasküler dirençle ilişkili beyin omurilik sıvısının (BOS) emiliminin azalması ile ilişkili meydana geldiği düşünülmektedir (8,9).
Baş ağrısı en sık görülen belirtidir ve hastaların çoğunu etkiler. Baş ağrısı yaygın, pozisyonel, geceleri artış gösteren ve genellikle sabahın erken saatlerinde uykudan uyandıran tarzdadır. Ani hareketler, öksürük ve Valsalva manevraları baş ağrısını şiddetlendirir (1-9). Başlıca diğer belirtiler arasında görme kaybı, pulsatil kulak çınlaması, baş dönmesi, boyun ve sırt ağrısı, bilişsel bozukluk, parestezi, ataksi ve diplopi yer alır (1-9). Klinik belirtiler yaşa göre değişiklik gösterir, daha küçük çocuklarda sinirlilik, etrafa ilgisizlik veya bilinç kaybı olabilir (1-9).
Papilödem muayenede en önemli klinik bulgudur. Genellikle iki taraflıdır ancak asimetrik de olabilir. Normal fundus bulguları artmış kafa içi basıncı dışlamaz. Azalmış görme keskinliği, dışa bakış kısıtlılığı (altıncı kraniyal sinir felci) ve görme alanı kusurları başlıca görsel bulgulardır (1-9).
Baş ağrısı ve papilödemi olan tüm hastalarda kitle lezyonu, sinüs ven trombozu veya hidrosefaliyi dışlamak için beyin manyetik rezonans (MR) ve MR venografiyi içeren nörogörüntüleme yapılmalıdır. Başlıca görüntüleme bulguları içerisinde boş sella, kısmi boş sella/azalmış hipofiz yüksekliği, optik sinir kıvrımlılığında artış (tortiyozite), optik sinir kılıfında genişleme (optik sinir çevresindeki subaraknoid boşlukta artış) ve posterior skleral düzleşme yer alır (10,11).
Tedavinin temel amacı görmenin korunmasıdır. Tanı sırasında yapılan boşaltıcı lomber ponksiyon (LP) tedaviye yardımcıdır. İlk tercih sıklıkla oral ilaçlarla (örneğin asetazolamid, furosemid, topiramat, steroidler, zonisamid, spironolakton veya kombinasyonları) BOS üretiminin azaltılmaya çalışılmasıdır (12,13). Diğer tedavi seçenekleri arasında tekrarlayıcı LP’ler ve dirençli olgularda lumboperitoneal şant, ventriküloperitoneal şant veya optik sinir fenestrasyonu yer alır (13,14).
En çok korkulan sonuç geri dönüşsüz görme kaybıdır. Kalıcı görme kaybı veya görme alanı bozuklukları çocukların %20 kadarında ortaya çıkabilmektedir (15-18). Görme keskinliği ve görme alanı değerlendirmesi her 1 ila 3 ayda bir tekrarlanmalıdır. Nüks oranı tanıdan sonraki ilk 3 yıl içerisinde yaklaşık %20 kadardır ve hastalar tıbbi tedavilerine devam ederken bile ortaya çıkabilmektedir (19,20).
Çalışmamızın amacı psödotümör serebri tanısıyla takip edilen hastaların demografik özellikleri, tanı, tedavi ve prognozlarının belirlenmesi ile literatüre katkıda bulunmaktır.
Gereç ve Yöntem
Üçüncü basamak eğitim ve araştırma hastanesi çocuk nöroloji polikliniğinde Eylül 2017 - Mart 2019 tarihleri arasında psödotümör serebri tanısı ile takip edilen 18 yaşından küçük 15 hastanın verilerini retrospektif olarak değerlendirdik.
Yaş, cinsiyet, şikayet (ler), vücut ağırlığı ve boy, eşlik eden hastalıklar, aile öyküsü, fizik muayene, nörolojik ve oftalmolojik muayene bulguları, laboratuvar tetkikleri, kraniyal görüntüleme (beyin MR ve/veya MR venografi) bulguları, BOS basınçları, diğer branşlara (göz hastalıkları, beyin cerrahisi, çocuk endokrinolojisi, çocuk kardiyolojisi, çocuk hematoloji ve onkoloji gibi) konsültasyon sonuçları, etiyoloji, tedavi, takip süresi ve prognozları hasta dosyalarından bulunarak kaydedildi. Tüm hastalarda laboratuvar tetkiklerinden; tam kan sayımı, periferik yayma, serum elektrolitleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, akut faz reaktanları, tiroid fonksiyon testleri, tiroid otoantikorları (anti-tiroglobulin ve anti-TPO), serum demir, demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeyleri, serum vitamin A, D, B12 ve folik asit düzeyleri, anti nükleer antikor, anti-ds DNA, anti kardiyolipin antikor, antifosfolipit antikor düzeyleri, serum adrenokortikotropik hormon, kortizol ve parathormon düzeyleri, BOS hücre sayımı, protein ve glukoz düzeyleri değerlendirildi. Tüm hastalara LP uygulaması sırasında tanısal spinal manometri uygulandı ve 25 mmH2O’ya eşdeğer veya daha yüksek BOS açılış basınçları tanısal olarak değerlendirildi. Psödotümör serebri teşhisi modifiye Dandy kriterlerine göre yapıldı (20). Vücut kitle indeksinin 25 ve üzerinde olması durumu obezite olarak değerlendirildi.
İstatistiksel Analiz
Verilerin istatistiklerinde Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, versiyon 26) yazılımı kullanılarak tanımlayıcı analizler yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler dağılımı normal olan değişkenler için ortalama ± standart sapma, dağılımı normal olmayan değişkenler için median (min - maks), nominal değişkenler ise olgu sayısı ve yüzde (%) olarak gösterildi.
Bulgular
Çalışmamızda 9’u kız, 6’sı erkek (kız/erkek: 1,5) toplam 15 hasta vardı. Ortalama başvuru yaşı 10,26±4,75 yıldı (aralık: 1-16 yaş; ortanca: 12,5 yaş). Hastaların %20’si 6 yaş altı, %26,7’si 6-12 yaş arası ve %53,3’ü 12-16 yaş aralığındaydı.
İlk başvuru sırasında en sık görülen belirtiler: On dört hastada (%93,3) baş ağrısı, 4 hastada (%26,7) bulantı ve/veya kusma, 3 hastada (%20) bulanık görme ve 3 hastada (%20) halsizlik idi. Diğer belirti ve bulgular çift görme, ellerde uyuşukluk, dengesizlik, hırçınlık, baş dönmesi ve kilo kaybıydı (Şekil 1).
İlk başvuru sırasında yapılan fizik ve nörolojik muayenede sadece bir hastada (%6,7) vücut kitle indeksi 25’in üzerinde saptandı. Diğer muayene bulguları: On beş hastada (%100) papilödem, 3 hastada (%20) görme keskinliğinde azalma, 1 hastada (%6,7) dışa bakış kısıtlılığı, 1 hastada (%6,7) hiperaktif derin tendon refleksleri ve 1 hastada (%6,7) hafif gövde ataksisi idi (Şekil 1). Sadece 1 hastada (%6,7) papilödem tek taraflı iken, 14 hastada (%93,3) iki taraflıydı.
Altı hastada (%40) herhangi bir etiyolojik neden belirlenemedi ve bu hastalar primer psödotümör serebri yada idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon olarak tanımlandı. Geriye kalan 9 hastada (%60) sekonder nedenler tespit edildi ve sekonder psödotümör serebri olarak tanımlandı. Bu hastalarda tespit edilen başlıca etiyolojik nedenler: Büyüme hormonu kullanımı (n=2), Down sendromu (n=1), Guillain-Barre sendromu (n=1), ailesel Akdeniz ateşi (n=1), Chiari malformasyonu tip 1 (n=1), akut lenfoblastik lösemi (n=1), A vitamini eksikliği (n=1), obezite ve MODY tip 3 (n=1) idi (Şekil 2). Ayrıca 8 hastada (%53,3) hafif düzeyli D vitamini eksikliği ve 4 hastada (%26,7) hafif düzeyli demir eksikliği anemisi tespit edildi.
Tüm hastalara beyin MR görüntüleme yapıldı. Sadece 3 hastada (%20) patolojik bulgu saptandı. Bunlar; boş sella (n=1), serebellar tonsillerin foramen magnumdan aşağı sarkması (n=1) ve optik sinir kılıfında ödem (n=1) idi. Öte yandan 6 hastaya (%40) beyin MR venografi yapıldı ve sadece 1 hastada serebral venöz sinüslerde yapısal anomali tespit edildi.
Tüm hastalara LP yapıldı. BOS protein, glukoz ve hücre sayımı tüm hastalarda normal sınırlarda saptandı. BOS sitolojik inceleme 4 hastada yapıldı ve tümü normal sonuçlandı. Ortalama BOS açılış basıncı 306±75 mmH2O (aralık: 260-470 mmH2O) idi.
İlk LP sırasında tüm hastalarda basınç yüksekliği, yaş ve kilo düzeyleri göz önünde tutularak 5-10 cc kadar BOS boşaltılması uygulandı. Sadece 1 hastada takip sırasında LP tekrarlandı. Başlıca ilaç tedavileri; 14 hastada (%93,3) sadece asetazolamid ve 1 hastada (%6,7) topiramat ile kombine asetazolamid idi. Ortalama ilaç kullanma süresi 5,06±2,6 aydı (aralık: 2-12 ay; ortanca: 5 ay). Ek olarak 8 hastaya oral D vitamini 800-1200 IU/gün ve 4 hastaya oral elementer demir 2-5 mg/kg/gün dozda verildi.
Ortalama takip süresi 7,87±5,01 ay (aralık: 2-15 ay) idi. Tüm hastalar göz doktorları ve pediatrik nörolog tarafından 4-6 haftada bir değerlendirildi. Tüm hastalara oral asetazolamid 10 mg/kg/gün başlandı ve ardından klinik belirti ve bulgular doğrultusunda doz artırımı yapıldı. Ortalama asetazolamid dozu 18,8±2,96 mg/kg/gün (aralık: 15-24 mg/kg/gün; ortanca: 19 mg/kg/gün) idi. İlk kontrol muayenesinde 14 hastada (%93,3) asetazolamid tedavisi ile papilödem belirti ve bulgularında gerileme tespit edildi. Sadece 1 hastada papilödem belirti ve bulgularında progresyon saptandı, kontrol LP yapılarak ikinci kez BOS boşaltıldı ve tedaviye topiramat eklendi. Topiramat 2x50 mg (3,1 mg/kg/gün) dozda uygulandı. İkinci kontrolde belirti ve bulgularda gerileme saptandı.
Asetazolamid tedavisi sırasında 2 hastada (%13,3) asemptomatik ve hafif düzeyde hipokalemi, 1 hastada asemptomatik ve hafif düzeyde metabolik asidoz gelişti. İlaç dozlarında herhangi bir değişiklik yapılmadan yan etkiler kendiliğinden düzeldi. Topiramat tedavisine bağlı herhangi bir yan etki izlenmedi.
Takipte 9 hastada (%60) tam iyileşme, 5 hastada (%33,3) psödotümör serebri klinik belirti ve bulgularında belirgin iyileşme ve 1 hastada (%6,7) kısmi iyileşme izlendi (Şekil 3). Hiçbir hastada hastalığa veya tedaviye bağlı ölüm olmadı. Bir hastanın ailenin isteği ile başka merkezde takip edilmek üzere takipten çıktığı ve 5 hastanın ayaktan poliklinik takiplerine devam ettiği tespit edildi. Hastaların hiçbirinde kalıcı görme kaybı veya görme alanı defekti gelişmedi. Tedavi kesimi sonrası veya tedavi sırasında hiçbir hastada nüks izlenmedi.
Tartışma
Psödotümör serebri çocukluk ve ergenlik dönemlerinde nadir görülen bir durumdur. Altta yatan bir nedene bağlı gelişme olasılığının daha yüksek olması, kronikleşme ve nüks oranlarının daha düşük olması ile göreceli daha iyi prognoza sahip olması nedeniyle erişkin çağı psödotümör serebrilerinden farklıdır (1-4). Psödotümör serebrili erişkin hastalarda sık etiyolojik nedenlerinden biri obezitedir (9,21). Ancak çocukluk çağında obezite daha nadir eşlik etmektedir (22). Prepubertal dönemde oldukça nadirken, postpubertal dönemde sıklığında artış olduğu bildirilmiştir (23). Bizim çalışmamızda da postpubertal dönemde olan sadece bir hastada obezitenin varlığını tespit ettik.
Psödotümör serebrinin görülme sıklığının yaklaşık 100000 çocukta 0,6-1 kadar olduğu ve özellikle prepubertal ve 12-15 yaşları arasında sıklığında artış olduğu bildirilmiştir (5-7). Çalışmamızda da hastaların %53 kadarının 12 yaş ve sonrasında olduğu görüldü. Aylward ve ark. (3) tarafından bildirilen 200 olgunun üzerinde psödotümör serebrili pediatrik kohort çalışmasında hastaların yaklaşık %65’ten fazlasının pubertal ve postpubertal dönemde olduğu bildirilmiştir ve çalışmamızın bulguları bu çalışma ile örtüşmektedir. Kızlarda erkeklerden daha sık görüldüğü ve kız/erkek oranının erişkin serilerde 4 kata kadar çıkabildiği bildirilmiştir (24). Öte yandan çalışmamızda ise bu oran 1,5 kat olarak bulunmuştur.
Çalışmamızda en sık görülen belirti ve bulgular papilödem ve baş ağrısı, ardından bulantı-kusma ve görme keskinliğinde azalmaydı. Çoğu çalışmada baş ağrısı en yaygın belirti olarak tanımlanmış ve ortalama %60-90 arası olguda bildirilmiştir (4,7,25). Ülkemizde yapılan bir çalışmada Per ve ark. (4) baş ağrılarının akut, kronik günlük, akut tekrarlayan veya kronik tekrarlayan tarzda olabileceğini bildirmiştir. Hastalarımızın tümünde var olan papilödem muayenede tespit edilebilen en önemli klinik bulgudur. Genellikle iki taraflıdır ancak nadiren tek taraflı da olabilir, çalışmamızda da sadece bir hastada papilödem tek taraflıydı. Ayrıca literatürde ilk başvuru sırasında çocukların %10-16’sında değişken derecelerde görme keskinliğinde azalma olabileceği bildirilmiştir (26). Çalışmamızda da benzer şekilde %20 olguda görme keskinliğinde azalma tespit edildi.
Sekonder psödotümör serebri nedenleri arasında hipoparatiroidizm, Addison hastalığı, büyüme hormonu/tiroksin/anabolik steroid kullanımı, obezite, A vitamini eksikliği, hipervitaminoz A, ağır demir eksikliği anemisi, lösemi, böbrek yetmezliği, sistemik lupus eritematozus, Behçet hastalığı, Turner sendromu, Down sendromu, Guillain-Barre sendromu, ailesel Akdeniz ateşi, Chiari malformasyonu, tetrasiklin/nalidiksik asit/florokinolonlar/lityum kullanımı, arteriyovenöz fistüller ve serebral sinus ven trombozu yer alır (1-9). Çalışmamızdaki hastaların %60’ında altta yatan etiyolojik bir neden bulundu ve en sık neden büyüme hormonu kullanımı olarak tespit edildi. Ülkemizde yapılan geniş bir seride Per ve ark. (4) yaklaşık %29 hastada sekonder nedenler tespit etmiştir ve en sık nedenler ailevi Akdeniz ateşi ve travma sonrası psödotümör serebri olarak bildirilmiştir. Başka bir çalışmada Değerliyurt ve ark. (25) %43 hastada sekonder nedenler tespit ederken en sık nedeni serebral sinüs ven trombozu olarak bildirmiştir. Çalışmamızda daha önce literatürde etiyolojik/komorbit nedenler arasında mevcut olmayan MODY tip 3 hastalığının, obezitesi olan bir hastamıza eşlik ettiğini tespit ettik.
Hastalarımızın %53’ünde hafif düzeyde D vitamini eksikliği ve %27’sinde hafif düzeyde demir eksikliği anemisi saptandı. Daha önceki çalışmalarda psödotümör serebri ile D vitamini eksikliği arasında ilişki bildirilmiş ancak daha çok D vitamini eksikliği sonucu oluşan hipokalsemi ve malnütrüsyona bağlanmıştır (27). Çoğu çalışmada D vitamini eksikliğinin koinsidental olduğu ve etiyolojik bir faktör olmadığı kabul edilmiştir. Ayrıca çalışmamızda hiçbir hastada tiroid fonksiyon testlerinde, tiroid otoantikorlarında, hipofizer hormon düzeylerinde ve sistemik lupus eritematozusa yönelik antikorlarında patolojik bulgu saptamadık.
Psödotümör serebrili hastalarda nörogörüntüleme bulgularında tümör, apse, ödem veya diğer lezyonlar gibi yer kaplayan lezyonlar dışlanmalıdır. Tanıda ipucu sağlayan en sık nörogörüntüleme bulguları içerisinde boş sella, optik sinir kıvrımlılığında artış, optik sinir kılıfında genişleme ve posterior skleral düzleşme yer alır (11). Çalışmamızda da birer hastada boş sella ve optik sinir kılıfında genişleme tespit edildi. Çalışmamızda nörogörüntüleme bulgularının hafif ve nadir olmasının hastanemize ulaşılabilirliğin kolay olması ve erken tanı nedeniyle klinik şiddetin hafif olmasıyla ilişkili olabileceğini düşündük.
Tanısal LP sırasında BOS açılış basıncı lateral dekübit pozisyonda ölçülmeli ve basınç ölçümü hasta gevşemiş ve bacaklar uzatılmış şekilde yapılmalıdır. BOS analizi protein, glukoz ve hücre sayımını içermeli, enfeksiyon kanıtı olmaksızın normal olmalıdır. Tekrarlayıcı LP yapılarak BOS basıncı düşürülmesi yaklaşımı tartışmalıdır çünkü BOS basıncının birkaç saat içinde LP öncesi seviyelerine döndüğü tespit edilmiştir (28). Çalışmamızda sadece bir hastada klinik belirti ve bulguların progresyon göstermesi nedeniyle 2 hafta sonra LP tekrarı yapılmıştır ve tedavi değişikliğine gidilmiştir. Öte yandan Tibussek ve ark. (7) daha invaziv yaklaşımları önlemek için tedaviye yanıt vermeyen, şiddetli klinik bulgulara sahip hastalarda tekrarlayıcı LP yapılmasını önermiştir. Per ve ark. (4) geniş sayılı pediatrik kohort çalışmasında %40,5 hastaya tekrarlayan LP uygulamış ve %37,5 hastada etkili bulmuştur.
Çalışmamızda literatürle benzer şekilde ilk tercih edilen ilaç asetazolamid ve ardından topiramattı (12,13). Her iki ilaç da BOS üretimini azaltarak baş ağrılarının şiddetini ve papilödem riskini azaltır ve görme fonksiyonunu stabilize eder (5,7,29,30). Tüm hastalarımız ilk tercih olarak asetazolamid tedavisi aldı ve sadece bir hastada (%6,7) yeterli klinik yanıt alınamadı. Bu hastaya tekrar LP yapılarak BOS boşaltıldı ve tedaviye topiramat eklendi. Mevcut tedavi ile klinik bulgularda düzelme tespit edildi. Öte yandan, önemli görme kaybı veya görme fonksiyonunun azaldığına dair kanıtlar olduğunda lumboperitoneal şant, ventriküloperitoneal şant veya optik sinir fenestrasyonu gibi cerrahi müdahaleler tedavi seçenekleri arasındadır (31). Çalışmamızda hiçbir hastanın cerrahi müdahaleye ihtiyacı olmamıştır.
Psödotümör serebri nüks oranı %6-22 arasında bildirilmiştir ve bu durum oftalmolojik değişikliklerin nüksü açısından tedavi sonrası da izlemeyi gerektirir (15-17). Çalışmamızda takip süresi içerisinde %60 hastada tam iyileşme izlendi ve tedavileri sonlandırıldı. İlaç tedavisi kesilen veya devam eden hiçbir hastamızda nüks tespit edilmedi. Bu durumun göreceli kısa takip süremizle ilişkili olabileceği düşünüldü. Psödotümör serebrili çocuklarda görme kaybı genellikle hafif yada orta şiddettedir ve sıklıkla geri dönüşümlüdür, ancak nadiren kalıcı görme kaybı veya görme alanı defektleri %20 kadar hastada ortaya çıkabilmektedir (15,16,29,32). Çalışmamızda başlangıçta üç hastada görme keskinliğinde azalma tespit edilirken hiçbir hastada görme alanı defekti izlenmedi, görme kaybı her üç hastada geri dönüşümlüydü ve hiçbir hastada kalıcı görme kaybı ve görme alanı defekti gelişmedi. Bu durumun hastanemize ulaşılabilirliğin kolay olması nedeniyle erken tanıyla şiddetli klinik bulgular ortaya çıkmadan erken dönemde tedaviye başlanmasından kaynaklı olduğunu düşündük.
Sonuç
Bu çalışmanın temel kısıtlılıkları tedavi rejimlerinin sistematik değerlendirilmesini kaçınılmaz olarak engelleyen retrospektif tasarımı ve örneklem büyüklüğünün göreceli olarak küçük olmasıdır. Ancak çalışmamız altta yatan çeşitli etyolojik nedenlerin bir arada sunulmuş olması nedeniyle dikkat çekicidir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Çalışma geriye dönük analiz olduğundan dolayı etik kurul onayı alınmamıştır.
Hasta Onayı: Çalışma geriye dönük analiz olduğundan dolayı hasta onayı alınmamıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Finansal Destek: Yazar tarafından finansal destek almadığı bildirilmiştir.