ÖZET

Amaç:

Bu çalışma üçüncü basamak sağlık hizmeti veren bir merkezde takip edilen antifosfolipid sendromu (AFAS) tanılı hastaların klinik, laboratuvar ve serolojik özelliklerini tanımlamayı ve tekrarlayan trombozu olan hastaların olası farklılıklarını ortaya koymayı amaçlamıştır.

Gereç ve Yöntem:

Ocak 2010-Ocak 2019 tarihleri arasında takip edilen 43 AFAS hastası geriye dönük olarak incelendi. Hastaların klinik, laboratuvar ve serolojik özellikleri kayıt altına alındı. Takibinde tekrarlayan trombozu olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldı. P değerinin 0,05’in altında olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular:

Kırk üç hastanın 33’ü (%76,6) kadındı. On dört (%32,6) hasta primer AFAS, 29 (%67,4) hasta ise sekonder AFAS olarak sınıflandırıldı. AFAS sınıflandırma kriterlerinde olmayan en sık görülen klinik bulgular arasında akut kutanöz lupus bulguları (%53,5), livedo retikülaris (%18,6), raynaud fenomeni (%18,6) ve trombositopeni (%30,2) ön plana çıkmaktaydı. Kadın hastaların %45,5’inde gebelik komplikasyonu tespit edildi. Kırk (%93) hastada tromboz öyküsü mevcuttu. Trombozların %76,7’si venöz %32,6’sı arteryel trombozdu. Antikoagülan tedavi altında olan 9 (20,9) hasta da dahil olmak üzere toplam 20 hastada (%50) tekrarlayan tromboz olduğu saptandı. Tekrarlayan trombozu olan hastalarda hastalık süresi daha uzun iken (p=0,004), arteryel tromboz varlığı (p=0,023) ve düşük serum C4 düzeyleri (p=0,025) daha sıktı.

Sonuç:

Bu çalışmada tekrarlayan tromboz ile takipli AFAS hastalarında hastalık sürelerinin daha uzun, arteryel tromboz öyküsünün daha fazla ve düşük serum C4 düzey varlığının daha sık olduğu gösterilmiştir.

Giriş

Antifosfolipid sendromu (AFAS) arteryel/venöz tromboz ya da tekrarlayan gebelik morbiditesi ve kalıcı antifosfolipid antikor pozitifliği ile karakterize otoimmün sistemik bir hastalıktır (1). Hastalığın etiyolojisi kesin olarak ortaya konabilmiş değildir. Antifosfolipid antikorların, ilgili proteinlerine bağlanması sonucunda endotel aktivasyonu ile protrombotik durum oluşturduğu ve klinik tablonun bu şekilde ortaya çıktığı düşünülmektedir (2). Eşlik eden otoimmün bir hastalık olup olmamasına göre primer ve sekonder AFAS olarak sınıflandırılabilmektedir. Aynı zamanda yaygın tromboz ve multiorgan yetmezliği ile karakterize katastrofik AFAS olarak adlandırılan mortalitesi yüksek bir alt tipi de mevcuttur (3-5).

AFAS’de klinik bulgular çeşitlilik gösterebilmektedir. Venöz veya arteryel tromboz ve gebelik morbiditesi sınıflandırma kriterlerinde de yer alan başlıca klinik bulgulardır. Bu özellikler dışında hastalığın sınıflandırılmasında yer almayan ama sıkça görülen bazı klinik tablolar da vardır. Livedo retikülaris, deride ülser ve nekroz, hemolitik anemi, trombositopeni, kalp kapak bozuklukları, artralji, artrit, baş ağrısı ve fotosensivite bu bulgulara örnek gösterilebilir (6).

Biz bu çalışmada, merkezimizde takip edilen AFAS tanılı hastaların klinik, laboratuvar ve serolojik özelliklerini tanımlamaya ve tekrarlayan trombozu olan AFAS hastalarının olası farklılıklarını ortaya koymaya çalıştık.

Gereç ve Yöntem

Hastaların seçimi

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı’na Ocak 2010-Ocak 2019 tarihleri arasında başvurmuş ve 2006 Revize AFAS sınıflandırması kriterlerine (1) uyan 43 hasta çalışmaya dahil edildi. Çalışma için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 12.09.2019 tarihli İ3-102-19 sayılı etik kurul onayı alındı.

Hastaların klinik özelliklerinin değerlendirilmesi

Hastaların dosya kayıtları geriye dönük olarak incelendi. Hastaların tanı yaşları, hastalık süreleri, tromboz hikayeleri ve gebelik komorbiditesi varlığı araştırıldı. AFAS’ye eşlik eden bir bağ doku hastalığı olması sekonder AFAS, olmaması primer AFAS olarak kabul edildi. En az üç vasküler yapıda tromboz ve çoklu organ yetmezliği tablosu olan hastalar katastrofik AFAS olarak tanımlandı. Klinik bulgular değerlendirilirken akut kutanöz lupus, livedo retikülaris, alopesi, diskoid lupus, deri nekrozu, ülseri ya da gangreni varlığı deri tutulumu olarak tanımlandı. Hastaların kalp kapak hastalığı varlığı eski ekokardiyografik değerlendirme sonuçlarına göre belirlendi. Arteryel ve venöz tromboz varlığı geriye dönük dosya taramalarında doppler ultrasonografi, bilgisayarlı tomografik anjiyografi ya da konvansiyonel anjiyografi görüntüleme yöntemleri ile rapor edilmiş tromboz varlığı olarak belirlendi. Etkilenen vasküler yapılar belirlenerek tekrarlayan tromboz varlığı araştırıldı. Gebelik komplikasyonları morfolojik ve genetik olarak normal fetüs ölümü veya plasental yetmelik, eklampsi ya da preeklampsiye bağlı 34. haftadan önce gerçekleşen doğum öyküsü varlığı olarak tanımlandı. Hastaların dosya kayıtlarında mevcut olan, kranyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile belirlenmiş iskemik serebrovasküler olay (SVO), geçici iskemik atak ya da kraniyal MRG’de başka bir neden ile açıklanamayan kronik iskemik odak ya da gliozis varlığı nörolojik tutulum olarak sınıflandırıldı. Eski laboratuvar tetkiklerinde trombosit sayısının 100x10⁹/L’den az olması trombositopeni varlığı olarak tanımlandı. Hastaların almış oldukları tedaviler, bu tedaviler altında tekrarlayan tromboz ya da gebelik komorbiditesi varlıkları ve antikoagülan tedavi komplikasyonları araştırıldı.

Hastaların laboratuvar ve serolojik özelliklerinin değerlendirilmesi

Hastaların dosyalarında laboratuvar özellikleri ve serolojik bulguları geriye dönük olarak incelendi. Anti-nükleer antikor (ANA) varlığı merkezimizde HEp-2 hücreleri kullanılarak indirekt immünfloresan yöntemi ile araştırılmakta ve serum antikor titresinin 1/100 ve üzeri olması pozitif olarak rapor edilmektedir. Bu kriterleri sağlayan sonuçlar ANA pozitifliği olarak kabul edildi. Serum C3 ve C4 değerlerinin laboratuvar normal aralığından düşük olması düşük C3 ve C4 varlığı olarak tanımlandı. Merkezimiz laboratuvarlarında serum antikardiyolipin, beta-2-glikoprotein ve antifosfatidil serin antikor titreleri ELISA yöntemi ile değerlendirilmektedir ve dosya kayıtlarından hastaların sonuçları taranıp, 2006 revize antifosfolipid antikor sendromu sınıflandırması kriterlerine uygun olarak anti fosfolipid antikor pozitiflikleri belirlendi (1).

İstatistiksel Analiz

Verilerin analizi SPSS versiyon 21 (SPSS, Şikago, ABD) yazılımı kullanılarak yapıldı. Kategorik veriler sıklık ve yüzde olarak verildi. Kantitatif veriler eğer normal dağılım gösteriyorlarsa ortalama ± standart sapma, normal dağılmıyorlarsa ortanca ve çeyrekler arası aralık (ÇAA) olarak ifade edildi. Tekrarlayan trombozu olan ve olmayan gruplar karşılaştırılırken, kategorik veriler için ki-kare ya da Fisher’s Exact testlerinden uygun olanı seçildi. Kantitatif veriler karşılaştırılırken Mann-Whitney U testi kullanıldı. P değerinin 0.05’in altında olduğu durumlar istatistiksel anlamlı olarak yorumlandı.

Bulgular

Çalışmamıza 43 AFAS tanılı hasta dahil edildi. Hastaların 33’ü (%76,6) kadın olup, ortanca yaşları 46 (ÇAA 15,3), tanı yaşı 34,5 (ÇAA 18,8) ve hastalık süresi 7,37 (ÇAA 11,6) yıldı. 14 (%32,6) hasta primer AFAS, 29 (%67,4) hasta sekonder AFAS [26 sistemik lupus eritematozus (SLE), 1 primer sjögren sendromu, 2 undiferansiye bağ doku hastalığı] olarak sınıflandırıldı. Bir (%2,3) hastada katastrofik AFAS tablosu, %25,8 hastada sigara kullanım öyküsü mevcuttu.

Hastaların klinik özellikleri Tablo 1’de, serolojik ve laboratuvar özellikleri Tablo 2’de sunuldu. Kırk (%93) hastada tromboz öyküsü mevcuttu. Trombozların %76,7’si venöz %32,6’sı arteryel trombozdu. Trombozu olan hastaların %50’sinde (20 hasta) ise tekrarlayan tromboz olduğu saptandı. Antikoagülan tedavi almasına rağmen 9 hastada tekrarlayan tromboz vardı. Kadın hastaların %45,5’inde gebelik komplikasyonu saptandı. Sınıflandırma kriterlerinde yer almayan en sık görülen klinik bulgular arasında akut kutanöz lupus bulguları (%53,5), livedo retikülaris (%18,6), raynaud fenomeni (%18,6) ve trombositopeni (%30,2) ön plana çıkmaktaydı (Tablo 1).

Hastaların almış oldukları tedaviler incelendi. Hidroksiklorokin 33 (%76,7), asetil salisilik asit 26 (%60,5), metilprednizolon/prednizolon 24 (%55,8), warfarin 20 (%46,5), düşük molekül ağırlıklı heparin 14 (%32,6), iloprost 3 (%7), yeni nesil antikoagülanlar 1 (%2,3) hastada kullanılmıştı. Ayrıca immünosüpresif tedavi ajanlarından; azatiopürinin 11 (%25,6), siklofosfamidin 6 (%14), mikofenolat mofetilin 2 (%4,7), ritüksimabın 1 (%2,3) hastada uygulandığı görüldü.

Antiagregan veya antikoagülan tedavi sonrasında gerçekleşen komplikasyonlar incelendiğinde 2 (%4,6) hastada gastrointestinal sistem kanaması, 1 (%2,3) hastada alveolar hemoraji ve 1 (%2,3) hastada hemorajik SVO olmuş olduğu saptandı.

Tekrarlayan trombozu olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldı ve sonuçlar Tablo 3’te sunuldu. Tekrarlayan trombozu olan hastalarda hastalık süresi daha uzun iken (p=0,004), arteryel tromboz (p=0,023) ve düşük serum C4 varlığı (p=0,025) daha sıktı (Tablo 3).

Tartışma

AFAS’de klinik bulgular oldukça çeşitlilik gösterebilir. Tromboz başlıca ve korkulan bulgudur ve hangi hastalarda riskin daha yüksek olduğu hastalarının yönetiminde önem arz etmektedir (1). Bu amaç doğrultusunda, mevcut çalışmada kliniğimizdeki AFAS hastalarının özelliklerini ve tekrarlayan trombozu olan hastaların farklılıklarını değerlendirdik.

Tüm hastaların genel özelliklerini değerlendirdiğimizde hastalarımızın yarıdan fazlasının sekonder AFAS sınıfında olduğunu ve sekonder AFAS hastalarının büyük bölümünün de SLE hastaları olduğunu saptadık. Geniş AFAS kohortlarına kıyasla primer AFAS oranımızın daha düşük kaldığını gördük (7,8). Bu sonuca tromboz veya gebelik morbiditesi olan ancak altta yatan romatolojik hastalık ya da bulguları olmayan hastaların romatoloji kliniğimize yönlendirilmesindeki yetersizliğin neden olmuş olduğuna inanmaktayız.

Tromboz AFAS’nin başlıca klinik bulgularındandır ve venöz tromboz, arteryel trombozdan daha sık gözlemlenmektedir (7). Derin ven trombozu en sık görülen tromboz şeklidir ve %20-30 oranında ortaya çıkmaktadır. Pulmoner, pelvik, renal, hepatik ve portal venler gibi birçok vende de trombozlar görülebilmektedir (7,9). Arteryel trombozlarda ise en sık serebral damarlar etkilenmektedir. Bunun yanında ekstremite arterleri, koronal, renal, mezenterik ve retinal arterlerde de tromboz olabilmektedir (7). Bizim hasta serimizde de en sık venöz tromboz, venöz trombozlar içerisinde de en fazla ekstremite derin venöz trombozları izlenmekteydi. Arteryel trombozlar içerisinde ise büyük olgu serilerinden farklı olarak ekstremite arterleri daha fazla etkilenmişti (Tablo 1) (7). Merkezimize başvuran iskemik SVO geçirmiş hasta sayılarının diğer üçüncü basamak merkezlere oranla göreceli az oluşunun ve bu hastaların romatoloji kliniğine yeteri kadar yönlendirilmemesinin bu oranın düşük kalmasında başlıca rolü olduğunu düşünmekteyiz.

AFAS hastalarında tromboz dışı sık görülen klinik bulgular trombositopeni, livedo retikülaris, fetal kayıplar ve hemolitik anemidir (7). Olgu serimizde tromboz dışı bulgular arasında akut kutanöz lupus bulguları, gebelik komplikasyonu, trombositopeni, livedo retikularis ve raynaud fenomeni başlıcalarıydı (Tablo 1). Genel olarak bulgular mevcut literatür ile uyumlu olup, sekonder AFAS oranımızın yüksek olması akut kutanöz lupus bulgularında artışın doğal bir sebebi olarak karşımıza çıkmaktaydı (7,8).

AFAS hastalarında nörolojik bulgular sıklıkla gözlemlenebilmektedir. Bunlar arasında iskemik SVO, AFAS’nin en ciddi ve yaygın arteryel komplikasyonudur (10). Kırk beş yaş öncesi iskemik inmelerin %20’sinden AFAS sorumlu tutulmaktadır (11,12). AFAS hastalarında tahmini migren prevelansı %20, epilepsi prevelansı ise %3,2-10 arasındadır (9,13-15). Ayrıca AFAS hastalarında nörolojik görüntüleme çalışmalarında %35-90 arasında anormallik olduğu saptanmıştır. En yaygın bulgular infarkt ve beyaz madde hiperintensiteleridir (12,16). Çalışmamızda nörolojik tutulum değerlendirmesinde en sık iskemik inme varlığını saptadık. Yaklaşık %5 hastada da epilepsi ve migren tanısı olduğunu belirledik. Anormal kraniyal MRG bulguları ise %18,6 hastada mevcuttu. AFAS hastalarında kraniyal MRG anormalliklerinin bu kadar sık oluşu özellikle nöroloji kliniğine başvuran ve kranyal MRG anormallikleri saptanan hastalarda, gebelik ve tromboz öykülerinin irdelenmesi ve romatolojik açıdan da dikkatli sorgulanması gerekliliğini doğurmaktadır.

Antifosfolipid antikor varlığı dışında AFAS hastalarında ANA pozitifliği, trombositopeni, hemolitik anemi ve düşük kompleman seviyeleri gibi birçok laboratuvar değişiklikleri gözlemlenebilmektedir (7,17,18). Çok merkezli 1000 hastalık bir AFAS kohortunda ANA pozitifliği %59,7, lupus antikoagülan (LA) pozitiliği %53,6, antikardiolipin IgM ve IgG pozitifliği %32,1 oranında saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ANA ve LA pozitifliği daha yüksek orandayken diğer antifosfolipid antikorlarının sıklığı literatür ile benzer oranlardaydı (7,19,20). Primer AFAS hastalarında ANA pozitifliğinin sekonder AFAS hastalarına oranla daha az görüldüğü bilinmektedir ve mevcut hasta serimizde sekonder AFAS hastalarımızın daha fazla oluşu ANA pozitiflik oranımız yüksek oluşunu açıklamaktadır (21).

AFAS’de tekrarlayan tromboz için risk faktörlerini belirlemek amacıyla birçok çalışma yapılmıştır. LA pozitifliği, yüksek titrede antifosfolipid antikor pozitiflikleri, üçlü antikor pozitifliği (LA, anti-kardiolipin ve anti-beta2glikoprotein), SLE varlığı, kardiyovasküler risk faktörleri birlikteliği ve arteryel tromboz öyküsü gibi birçok durum bu risk faktörleri arasında sayılmaktadır (22-26). Son dönemde APS ACTION kohortundan alınan veriler ile yapılan, AFAS hastalarında tekrarlayan tromboz riskinin değerlendirildiği bir çalışmada ise cinsiyet, yaş, arteryel hipertansiyon (HT), sigara, diabetes mellitus (DM) gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin ve LA ve üçlü antikor pozitiflerinin tekrarlayan trombozlar için risk faktörü olmayabileceği iddia edilmiştir (27). Biz çalışmamızda HT, DM gibi kardiyovasküler hastalıkları tekrarlayan trombozu olanlarda daha sık saptamış olsak da istatistiksel olarak anlamlılık bulamadık. Bunun yanında sigara öyküsü, aterosklerotik kalp hastalığı olma oranlarını da benzer saptadık (Tablo 3). Elde ettiğimiz verilerde literatür bilgisi ile uyumlu olarak arteryel tromboz öyküsü olanlarda trombozların daha sık tekrarladığını gördük (26). Serolojik değerlendirmemizde tekrarlayan trombozu olanlarda LA pozitifliği, üçlü antikor pozitifliği ya da diğer antikor pozitifliklerinin oransal olarak yüksek olsa da istatistiksel olarak farklı olmadığını saptadık (Tablo 3). Hasta sayımızın görece az oluşunun bu sonuca neden olmuş olabileceği akılda tutulmalıdır.

Hipokomplementemi AFAS hastalarında sıkça gözlemlenebilen bir durumdur ve hastalığın patogenezindeki kompleman aktivasyonuna bağlanmaktadır (28). Gebelik morbiditesi ile düşük kompleman seviyeleri arasında ilişki ortaya konmuştur (29,30). AFAS’de kompleman seviyelerinin klinik bulgular ile ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada hemolitik anemi ve antifosfolipid antikor pozitiflikleri ile hipokomplementemi arasında ilişki saptanmıştır (17). Çalışmamızda serum C4 düşüklüğünü tekrarlayan trombozu olanlarda daha fazla saptadık. Hipokomplementeminin tromboz ile ilişkili olup olmadığının değerlendirilmesi amacıyla daha geniş çaplı klinik araştırmalara ihtiyaç olduğunu düşünmekteyiz.

Tekrarlayan trombozu olan hastalarda hastalık süresinin daha uzun olduğunu saptadık. Çalışmamızın tasarımının geriye dönük olması nedeniyle bu hastaların antikoagülan ya da antiagregan tedavilerini düzenli ya da ne kadar süre ile kullandığı hakkındaki verilerimizin yeterli olmadığı kanaatindeyiz. Düzenli antikoagülan kullanımında dahi AFAS hastalarının %5’inden fazlasında trombozun tekrarladığı göz önüne alındığında uzun hastalık süresinin tromboz tekrarı ile ilişkili olabileceği düşünülebilir (31,32).

Çalışmamızın tek merkezli ve retrospektif şekilde tasarlanması, hasta sayısının çok merkezli büyük olgu serilerine oranla göreceli az olması ve özellikle romatolojik yakınması olan hastaların kliniğimize yönlendirilmiş olabileceği gerçeği ile yönlendirme yanlılığının olabileceği gibi kısıtlılıkları mevcuttur. Bunun yanında AFAS diğer romatolojik hastalıklara oranla daha az görülen bir hastalık olup, sunulan verilerin değerli olduğunu düşünmekteyiz.

AFAS hastalarında tekrarlayan trombozu önlemek antikoagülan profilaksi ile sağlanabilir. Bunun için hastaların risk değerlendirilmesinin yapılması önem arz etmektedir.

Sonuç

Mevcut çalışmada kliniğimizdeki AFAS hastalarının özelliklerini sunmaya çalıştık ve tekrarlayan trombozu olan hastalarımızda hastalık sürelerinin daha uzun, arteryel tromboz öyküsünün daha fazla ve serum C4 düşüklüğünün daha sık olduğunu gösterdik. AFAS hastalarında tekrarlayan tromboz açısından olası risk faktörlerini değerlendirmek hastaların takiplerinde klinisyenlere yol gösterici olabilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan 12.09.2019 tarihli İ3-102-19 sayılı etik kurul onayı alındı.

Hasta Onayı: Retrospektif bir çalışma olduğu için hasta onamı alınmamıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: A.A., T.M.T., G.K., Dizayn: A.A., T.M.T., G.K., M.E.Y., Veri Toplama veya İşleme: M.Y., A.B.K.D., S.S., Analiz veya Yorumlama: M.E.Y., M.T., Literatür Arama: E.G.A.G., D.Ş., M.L.Y., Yazan: M.E.Y., D.Ş., M.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemektedir.

Finansal Destek: Mevcut çalışma için herhangi bir finansal destek alınmamıştır.

References

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295-306.

Belizna C, Stojanovich L, Cohen-Tervaert JW, et al. Primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome associated to systemic lupus: Are they different entities? Autoimmun Rev. 2018;17:739-745.

Swaak AJ, van de Brink H, Smeenk RJ, et al. Incomplete lupus erythematosus: results of a multicentre study under the supervision of the EULAR Standing Committee on International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Rheumatology (Oxford). 2001;40:89-94.

Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus. 2003;12:530-534.

Asherson RA, Cervera R. ‘Primary’, ‘secondary’ and other variants of the antiphospholipid syndrome. Lupus. 1994;3:293-298.

Grika EP, Ziakas PD, Zintzaras E, et al. Morbidity, mortality, and organ damage in patients with antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 2012;39:516-523.

Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46:1019-1027.

Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R, et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): A survey of 1000 consecutive cases. Autoimmun Rev. 2019;18:406-414.

Cervera R, Khamashta MA, Shoenfeld Y, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 5-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2009;68:1428-1432.

Sanna G, D’Cruz D, Cuadrado MJ. Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2006;32:465-490.

Hughes GR. Migraine, memory loss, and “multiple sclerosis”. Neurological features of the antiphospholipid (Hughes’) syndrome. Postgrad Med J. 2003;79:81-83.

Ricarte IF, Dutra LA, Abrantes FF, et al. Neurologic manifestations of antiphospholipid syndrome. Lupus. 2018;27:1404-1414.

Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, et al. The Euro-Phospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus. 2009;18:889-893.

de Carvalho JF, Pasoto SG, Appenzeller S. Seizures in primary antiphospholipid syndrome: the relevance of smoking to stroke. Clin Dev Immunol. 2012;2012:981519.

Shoenfeld Y, Lev S, Blatt I, et al. Features associated with epilepsy in the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 2004;31:1344-1348.

Rovaris M, Pedroso C, Filippi M. Neuroimaging techniques in the diagnostic work-up of patients with the antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep. 2001;3:301-306.

Ramos-Casals M, Campoamor MT, Chamorro A, et al. Hypocomplementemia in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: prevalence and clinical significance in 667 patients. Lupus. 2004;13:777-783.

Carbone J, Orera M, Rodríguez-Mahou M, et al. Immunological abnormalities in primary APS evolving into SLE: 6 years follow-up in women with repeated pregnancy loss. Lupus. 1999;8:274-278.

Núñez-Álvarez CA, Hernández-Molina G, Bermúdez-Bermejo P, et al. Prevalence and associations of anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies with clinical phenotypes in patients with primary antiphospholipid syndrome: aPS/PT antibodies in primary antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2019;174:141-147.

Saccone G, Berghella V, Maruotti GM, et al. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol. 2017;216:525.

Vianna JL, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European Multicenter Study of 114 patients. Am J Med. 1994;96:3-9.

Abu-Zeinah G, Oromendia C, DeSancho MT. Thrombotic risk factors in patients with antiphospholipid syndrome: a single center experience. J Thromb Thrombolysis. 2019;48:233-239.

Galli M, Luciani D, Bertolini G, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003;101:1827-1832.

Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8:237-242.

da Silva Saraiva S, Custódio IF, de Moraes Mazetto B, et al. Recurrent thrombosis in antiphospholipid syndrome may be associated with cardiovascular risk factors and inflammatory response. Thromb Res. 2015;136:1174-1178.

Mary-Carmen Amigo MAK. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis, diagnosis, and management. In: Marc C. Hochberg EMG, Alan J. Silman,, Josef S. Smolen MEW, Michael H. Weisman., editors. Rheumatology (Hochberg). 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier.; 2019. s. 1221-1229.

Radin M, Sciascia S, Erkan D, et al. The adjusted global antiphospholipid syndrome score (aGAPSS) and the risk of recurrent thrombosis: Results from the APS ACTION cohort. Semin Arthritis Rheum. 2019;49:464-468.

Oku K, Atsumi T, Bohgaki M, et al. Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2009;68:1030-1035.

Al-khayat Z, Waheda NE, Shaker NF. Complement C3 and C4 Levels in Recurrent Aborting Women with or without Antiphospholipid and Anticardiolipin Autoantibodies. Ibnosina J Med BS. 2014;6:143-148.

Tabacco S, Giannini A, Garufi C, et al. Complementemia in pregnancies with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2019;28:1503-1509.

Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med. 2003;349:1133-1138.

Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost. 2005;3:848-853.