ÖZET

Atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalarda serebral infarkt, klinik olarak sessiz infarkttan katastrofik sonuçları olan duruma kadar, geniş bir yelpazede görülebilir. Klinik olarak belirgin inme veya geçici iskemik atak (GİA) yokluğunda, nöron spesifik enolazın (NSE) yükselmesi, sessiz serebral infarkt (SSİ) olarak adlandırılır ve nörolojik defisitler, kognitif fonksiyonlarda bozulma ve hatta mortalite artışı ile ilişkili olabilir. Oral antikoagülan almakta olan non-valvüler AF’li hastalarda SSİ prevalansını değerlendirmeyi amaçladık.

Kan örnekleri, polikliniğe başvuran non-valvüler AF’li ardışık 100 hastadan toplandı. NSE seviyesinde 12 ng/mL’den fazla artış olması SSİ olarak kabul edildi.

Hastaların yaş ortalaması 70 idi ve çoğunlukla kadındı. Kırk dokuz hasta (%49) warfarin kullanıyordu. Ortalama uluslararası normalleştirilmiş oran düzeyi 2,3±1,1 idi. Elli bir hasta (%51) direkt oral antikoagülan (DOAC) tedavisi [dabigatran (n=7), rivaroksaban (n=13) ve apiksaban (n=31)] alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama CHA₂DS₂-VASc skoru 3,8±1,5 idi. Kırk üç hastada (%43) NSE yükselmesi saptandı. Bu hastalar daha yaşlıydılar, kronik kalp yetmezliği ve geçirilmiş inme/GİA öyküsü daha yüksekti. Artmış sol atriyum çapı, azalmış glomerüler filtrasyon hızı ve yüksek CHA₂DS₂-VASc skoru, SSİ ile ilişkili diğer faktörlerdi. DOAC alan hastalar ve oral antikoagülan tedaviye ilave aspirin alan hastalarda SSİ görülme prevalansı daha düşüktü. Çok değişkenli analiz, yüksek CHA₂DS₂-VASc skorunu [odds oranı (OR): 2,6; %95 güven aralığı (GA): 1,3-5,1; p=0,007] ve warfarinin kullanımını (OR: 3,8; %95 GA: 1,2-11,9; p=0,02) SSİ’nin bağımsız öngördürücüleri olarak göstermiştir.

Sessiz beyin hasarı, oral antikoagülan tedaviye rağmen nonvalvüler atriyal fibrilasyonu olan hastalarda oldukça yaygındır.

Giriş

Atriyal fibrilasyon (AF) prevalansı yaş ile artan, toplumun %1’ini etkileyen, en sık görülen kardiyak aritmidir (1). Prevalansı yaş ile birlikte artar; 55 yaşın altında prevalansı %0,1 oranında görülürken, 80 yaş üstünde %8’e kadar çıkmaktadır (1). Tüm inmelerin 1/3 AF’den kaynaklanır ve bunların prognozu daha kötüdür. AF olan hastalarda inme riski 3-5 kat artmaktadır. İnme, geçici iskemik atak (GİA) gibi herhangi bir klinik olmaksızın serebral hasarın olması sessiz serebral infarkt (SSİ) olarak tanımlanır ve uzun dönemde nörolojik defisit (2,3), kognitif bozukluk (4,5), psikiyatrik bozukluk (depresyon gibi) (3,6) ve klinik olarak ortaya çıkan inme (7,8) ve hatta artmış mortalite (7,9) ile ilişkilidir. AF’li hastalarda SSİ prevalansını değerlendiren çalışmalarda ise heterojen sonuçlar rapor edilmiştir. Bu heterojenitenin nedeni SSİ tanı yöntemine bağlıdır. AF ve SSİ birlikteliğini değerlendiren çalışmalarda, otopsi (10,11), bilgisayarlı tomografi taraması (12-14), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) (15,16) kullanılmıştır. Nöron spesifik enolaz (NSE) nöron ve nöroendokrin hücrelerde bulunan intrasitoplazmik glikolitik bir enzimdir. Çalışmamızda SSİ nörolojik klinik olmaksızın NSE seviyesinde artış olarak tanımlanmıştır.

Daha önce yapılan çalışmalarda non-valvüler AF ve SSİ birlikteliği araştırılmış, serebral mikroembolilerin olabileceği gösterilmiştir. Biz çalışmamızda oral antikoagülan alan hastalarda, SSİ prevalansını ve bağımsız öngördürücülerini biyobelirteç ile değerlendirmeyi amaçladık. Ayrıca, CHA₂DS₂-VASc skoru ve SSİ arasındaki ilişki de değerlendirilmiştir.

Hasta Grubu

Kliniğimizde, Temmuz 2017-Şubat 2018 tarihleri arasında poliklinik kontrollerinde persistan AF olan 100 ardışık hasta dahil edildi. AF kılavuzu (2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS) tanımına göre paroksismal ve persistan AF tanısı alan 20 yaş üstü hastalar çalışmaya alındı (17). Hastalar poliklinik kontrolü sırasında SSİ varlığı açısından biyobelirteç (NSE) ile değerlendirildi. Çalışmadan dışlanma kriterleri: 1) akut inme olan hastalar, 2) 1 hafta içerisinde enfeksiyon hikayesi olan hastalar, 3) steroid ya da immünosüpresan ilaç kullanım hikayesi olan hastalar, 4) 4 hafta içerisinde akut koroner sendrom ya da koroner arter by-pass greftleme yapılan hastalar, 3) sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan hastalar (EF <%50), 5) intrakranial kanama, kafa travması geçiren hastalar, 6) valvüler AF (ciddi mitral darlığı), 7) replase mekanik kapak. Tüm hastalar yazılı onam formu verdiler ve çalışma protokolü Ankara Üniversitesi Etik Kurulu tarafından onaylandı (onay numarası: 15-756-16).

Laboratuvar Analizi

NSE düzeyi poliklinik kontrolü sırasında alınan kan örneklerinden ölçüldü. NSE ölçümü ELISA yöntemi (Diametra, Foligno, Italy) ile yapıldı. NSE için laboratuvar üst sınırı 0,12 µg/L idi. SSİ, NSE seviyesinde, 0,12 µg/L’den fazla artış olması şeklinde tanımlandı. ATRİA risk skoru hesaplanması için idrarda proteinüri bakıldı ve çalışmaya alındıkları andaki tahmini glomerüler filtrasyon hızı (estimated glomerular filtration rate, eGFR) değeri hesaplandı.

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel analizler SPSS programı (Windows için 16.0 sürüm, SPSS Inc. Chicago, IL) kullanılarak yapıldı. Elde edilen veriler açısından gruplar karşılaştırıldı. Sürekli değişkenler için veriler normal dağılıma uyuyorsa ortalama ± standart sapma ile, normal dağılıma uymuyorsa ortanca olarak verildi. Nitel veriler ise olgu sayısı ve yüzdesi olarak verildi. Gruplar arası karşılaştırma sürekli değişkenler için verilerin dağılımına göre Student t-testi veya Mann-Whitney U testi ile kategorik değişkenler için ise ki-kare testi ile yapıldı. Kategorik değişkenlerde “Fisher’s exact” testi, sürekli değişkenlerde Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Yaş, cinsiyet ve istatistiksel analizde p<0,1 olan değişkenler çok değişkenli analize alındı. Test sonucunda p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Hastaların yaş ortalaması 70 idi ve çoğunlukla kadındı. Hastalar SSİ varlığına göre iki gruba ayrıldı. Grup 1: SSİ olan 43 hasta, grup 2: SSİ olmayan 57 hasta. Hastaların bazal klinik verileri Tablo 1’de, aldıkları medikal tedaviler Tablo 2’de gösterilmiştir. Hastaların 43’ünde (%43) SSİ gelişmiştir. Kırk dokuz hasta (%49) warfarin kullanıyordu. Ortalama uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) düzeyi 2,3±1,1 idi. Elli bir hasta (%51) direkt oral antikoagülan (DOAK) tedavisi [dabigatran (n=7), rivaroksaban (n=13) ve apiksaban (n=31)] alıyordu. Çalışma popülasyonunun ortalama CHA₂DS₂-VASc skoru 3,8±1,5 idi. Kırk üç hastada (%43) NSE yükselmesi saptandı. Bu hastalar daha yaşlıydılar, kronik kalp yetmezliği ve geçirilmiş inme/GİA öyküsü daha yüksekti. Artmış sol atriyum çapı, azalmış GFR ve yüksek CHA₂DS₂-VASc skoru, SSİ ile ilişkili diğer faktörlerdi. DOAK alan hastalar ve oral antikoagülan tedaviye ilave aspirin alan hastalarda SSİ görülme prevalansı daha düşüktü. Çok değişkenli analiz, yüksek CHA₂DS₂-VASc skorunu [odds oranı (OR): 2,6; %95 güven aralığı (GA): 1,3-5,1; p=0,007] ve warfarin kullanımını (OR: 3.8; %95 GA: 1,2-11,9; p=0,02) SSİ’nin bağımsız öngördürücüleri olarak göstermiştir (Tablo 3).

Tartışma

Bu çalışmada, oral antikoagülan tedavi altında olan non-valvüler AF’li hastalarda NSE ile bakılan SSİ, warfarin tedavisi alan hastalarda DOAK tedavisi alan hastalara göre daha yüksek tespit edildi. Ayrıca, warfarin tedavisi alan hastalarda, INR efektif seviyede olsa da SSİ olan hastaların INR seviyesinin daha düşük olduğu ve SSİ olmayan hastaların INR seviyesi ile istatistiksel olarak farklı olduğu tespit edildi (SSİ olan hastalarda 2 ve SSİ olmayan hastalarda 2,7, p=0,035). Bu çalışma AF olan hastalarda, oral antikoagülan tedavinin SSİ insidansı üzerine etkisini değerlendiren ilk çalışmadır.

AF nedeniyle oluşan sol atriyal trombüs, tromboembolik inmenin en sık nedenidir ve kardiyojenik tromboembolinin %45’inden sorumludur (18). Paroksismal ya da kronik AF inme insidansında iki kat artışla ilişkilidir (19). Ayrıca yapılan nüfus tabanlı, büyük bir post-mortem çalışmada (n=966), AF SSİ’nin bağımsız bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır (OR 2,46, %95 GA 1,07-5,68) (20). Framingham çalışmasında (21), AF’nin, MRG ile saptanan SSİ’de, risk artışı ile ilişkili olduğu doğrulanmıştır. Ayrıca pek çok çalışmada AF olan hastalarda SSİ varlığı görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilmiş ve uzun dönemde kognitif fonksiyonlarda bozulma olduğu gösterilmiştir (22,23). AF hastalarının çoğu oral antikoagülan kullanmaktadır (warfarin, DOAK’lar). Bizim çalışmamızda, direkt etkili oral antikoagülan kullanan hastalarda SSİ insidansı vitamin-K antagonisti kullanan hastalara göre daha düşüktür. Ayrıca vitamin-K antagonisti kullanan hastalarda, SSİ olan grupta INR seviyesi terapötik sınırlarda olup daha düşük tespit edilmiştir. Bu da etkin oral anikoagülan tedaviye rağmen serebral mikroembolizasyonun olabileceğini göstermektedir.

Daha önce aspirin tedavisinin, non-valvüler AF’li hastalarda SSİ’lerin azalması ile ilişkili olduğu saptanmıştır (24). Bizim çalışmamızda da, oral antikoagülan tedaviye ilave olarak aspirin kullanan hastalarda SSİ’nin daha az görüldüğü gösterilmiştir.

AF’de trombus oluşumunu tetikleyecek pek çok patofizyolojik mekanizma vardır: Endotelyal hasar ve endotel disfonksiyonu (25,26), trombosit ve endotel hücre aktivasyonu (27,28), endotelyal hasarın tetiklediği subendokardiyal doku faktörü salınımı ve koagülasyon kaskat aktivasyonu gibi. Ayrıca kalp atımındaki düzensizlik, kan akışında türbülansa yol açar ve vasküler endotelyal hücre hasarı oluşur, ve antitrombotik etkili nitrik oksit üretimi azalır (29). Trombosit adezyon molekülü P-selectin ekspresyonunda artış ve trombosit aktivasyonu rapor edilmiştir (30,31). Bu mekanizmalar ile AF’de intrakardiyak ve in situ intraserebral trombus oluşumu tetiklenir ve etkin oral antikoagülan tedaviye rağmen, trombus oluşumuna neden olabilecek pek çok faktör olduğu için sessiz serebral hasar görülebilir.

CHA₂DS₂-VASc ve ATRİA skoru, non-valvüler AF hastalarında serebral infarkt için bağımsız bir prognostik faktördür (32,33). Çalışmamızda, SSİ olan hastalarda, her iki risk skorunun daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu da, CHA₂DS₂-VASc ve ATRİA skorlama sistemlerinin sadece inme riskinde değil, aynı zamanda SSİ riskini belirlemede de etkili olabileceğini göstermiştir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışma nispeten küçük örneklem büyüklüğüne sahip ve tek merkezli bir çalışmadır. Sessiz serebral hasarın değerlendirildiği çalışmalarda mikroemboli varlığı MRG ya da transkranial Doppler ile yapılmıştır. MRG ile 2x1,8 mm² piksel ölçüsünden küçük olan lezyonlar tespit edilemeyebilir ve görüntüleme ile tespit edilen lezyonlar yeni olmayabilir. Biyobelirteç ile yapılan ölçüm yeni lezyonları göstermesi açısından daha fazla bilgi verebilir.

Sonuç

Non-valvüler AF’li poliklinik hastalarında SSİ oral antikoagülan tedaviye rağmen yüksek oranda görülebilir. CHA₂DS₂-VASc skoru, inme riskini değerlendirmek için kullanılan yararlı bir skorlama sistemidir ve SSİ riskini de değerlendirmek için yararlı olabilir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamız için Ankara Üniversitesi Etik Kurulu’ndan onay alınmıştır (onay numarası: 15-756-16).

Hasta Onayı: Tüm hastalar yazılı onam formunu onaylamıştır.

Yazarlık Katkıları

Konsept: H.G., S.G., Dizayn: H.G., S.G., Veri Toplama veya İşleme: H.G., Analiz veya Yorumlama: H.G., S.G., Literatür Arama: H.G., Yazan: H.G.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.