ÖZET
Son yıllarda kısa sürede kilo kaybetmek için kullanılan sibutraminin (SBT) sistemik etki mekanizmaları arasında kahverengi yağ dokusu termogenezi, önemli yan etkileri arasında ise kalp fonksiyonunu bozucu etkileri öne çıkmaktadır. Çeşitli klinik bulgulara karşın, SBT’nin hücre seviyesindeki etkilerini gösteren çalışmalar çok sınırlıdır. Bu çalışmada SBT’nin metabolik sendrom (MetS) gelişmiş kilolu ve kalp fonksiyonları bozulmuş olan sıçan kardiyomiyositlerinin elektriksel aktivitesine olası etkilerinin incelenmesi hedeflenmiştir.
Wistar türü 2 aylık erkek sıçanlar standart yeme ek olarak %32 oranında sükroz içeren çeşme suyu ile (yüksek karbonhidrat içerikli diyet modeli) beslenerek (20-22 hafta) MetS oluşturulmuş ve vücut ağırlığı, açlık kan şekeri ile glukoz tolerans test verileri kullanılarak MetS gelişimi doğrulanmıştır. Kalp doku kesitleri masson trikrom ile boyanarak ışık mikroskobu ile incelenmiştir. İzole edilen ventrikül hücrelerinde aksiyon potansiyelleri patch-klamp yöntemi tüm hücre modunda ve akım-kenetleme konfigürasyonunda, voltaj-kapılı K+-kanal akımları volta-kenetleme konfigürasyonunda kaydedilmiş ve SBT etkileri in vitro konsantrasyona (10-8-10-5 M) bağlı olarak incelenmiştir.
Belirgin kollejen artışı ile karakterize MetS kalplerden izole edilen kardiyomiyositlerde uzamış olan aksiyon potansiyeli süresinin SBT uygulaması sonunda konsantrasyona bağlı olarak daha da uzadığı, aritmik bir davranış sergilediği gözlenmiştir. Bu uzamanın altında yatan nedenlerden olan voltaj-kapılı K+-kanal akımları incelendiğinde SBT’nin bu akımları doza bağlı olarak inhibe ettiği gözlenmiştir.
SBT’nin kilolu MetS kalp fonksiyonları üzerindeki zararlı ve aritmik etkileri arasında ventrikül hücrelerinde aksiyon potansiyelini uzatması ve bu uzamadan inhibe olan voltaj-kapılı K+-kanal akımları olduğu bu çalışmada gösterilmiştir.
Giriş
Modern yaşam olarak tanımladığımız yaşam tarzı, günümüzde tüm toplumlarda bireylerin karşı karşıya olduğu çok ciddi bir sağlık sorunu olan obezitenin (Obz) ve/veya metabolik sendromun (MetS) görülme oranının hızla artmasına neden olmaktadır. Artan sosyo-ekonomik düzey, bireylere beraberinde hazır gıdaların daha fazla miktarlarda tüketimini ve daha hareketsiz durağan bir yaşam tarzını getirmiştir. Böylece, bir dizi metabolik sorunun bir arada görülme sıklığı artmaktadır. Abdominal obezite, hiperglisemi, hipertrigliseridemi, düşük serum yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol düzeyleri ve hipertansiyon gibi sistemik bozukluklar bireyler arasında sıklıkla görülmektedir (1-4). Obz ve MetS’den kaynaklanan kardiyovasküler risk faktörünün kilolu vücut ağırlığı (overweightness) ve gelişen insülin direnci ile olan ilişkisi de klinik ve deneysel çalışmalarda vurgulanmıştır (3).
Obz ve/veya MetS olan bireyler yanında deneysel olarak bu sendromların oluşturulduğu hayvanlarda önemli derece kardiyovasküler bozuklukların gözlendiği bilinmektedir (5-11). Obz ve/veya MetS ilişkili olarak bireylerde ve deney hayvanlarında hipertansiyon yanında, elektrokardiyografide (EKG) değişmeler ve kalbin mekanik aktivitesinde azalmalar gözlenmiştir (12-20). Kardiyomiyositlerde yapılan çalışmalarda, aksiyon potansiyeli (AP) süresinde uzamave özellikle K+-kanal akımlarında belirgin inhibisyon gözlenmiştir (21-24). Prevalansı dünyanın bütün ülkelerinde hızla artan, yetişkinler yanında çocuklar için de önemli bir sorun olan Obz ve/veya MetS, kardiyovasküler bozukluklar yanında psikolojik sorunlar da oluşturmaktadır (25). Bu nedenlerle Obz ve/veya MetS gibi toplumu ilgilendiren sorunların çözümü de toplumları yakından ilgilendirmektedir (26,27). Diğer yandan çeşitli veriler Obz ve/veya MetS’nin önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastalık olduğunu göstermektedir (28,29).
Kilo kaybı sağlayan ilaçlar diyete yardımcı olarak önerilmektedirler. Sibutramin, iştah azaltarak kilo kaybı sağlayabilen ve bu nedenle Obz tedavisinde kullanılan serotonin, noradrenalin ve daha zayıf bir şekilde de dopamin geri alımını engelleyen buna karşın çeşitli yan etkileri arasında kardiyovasküler ve psikiyatrik etkileri olan bir beta feniletilamindir (5,30-35). Bu ilacın yan etkilerinin moleküler mekanizması tam olarak henüz çalışılmamış olduğundan, bu çalışmada, elektriksel aktivitesi bozulmuş olan MetS sıçan kardiyomiyositlerde in vitro koşullarda sibutramin uygulamasının etkilerinin elektrofizyolojik olarak incelenmesi hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntemler
Hayvanların Genel Özellikleri
Başlangıç ağırlıkları 180-200 g arasında değişen, 2 aylık Wistar türü erkek sıçanlar Ankara Üniversitesi Deney Hayvanları Üretim ve Araştırma Laboratuvarı’ndan temin edilmiştir (Ankara Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu, 2015-10-125). Çalışmamızda hayvanları iki gruba ayrılarak, birinci gruba (kontrol) standart sıçan yemi ve çeşme suyu verilirken, ikinci gruba standart sıçan yemine ek olarak %32 oranında (935 mM) sükroz içeren çeşme suyu verilmiş (yüksek karbonhidrat içerikli diyet modeli) ve MetS deney modeli oluşturulmuştur (36,37). Bu besleme protokolünü daha önce bölümümüzde yapılan çalışmanın verilerine göre 16. haftadan sonra açlık kan şekerinde ve vücut ağırlıklarında değişim gözlenmeye başlanmış ve sükroz ile besleme süresi 20-22 hafta olarak belirlenmiştir (37,38). Kontrol grubu (Kon) sıçanlar aynı süre içinde standart sıçan yemi ile beslenmişlerdir.
Kardiyomiyositlerin İzolasyonu
Yirmi haftalık deney süresi sonunda deney gruplarında bulunan hayvanlar hafif anestezi altında iken (30 mg/kg sodyum pentobarbital) kalpleri hızlı bir şekilde disekte edilip, soğuk ve Ca+2’sız fizyolojik bir çözelti içerisine konularak, kollajenaz perfüzyon yöntemi ile hücre izolasyonu yapılmıştır (39). Kısaca; Langerdorff-perfüzyon düzeneği yardımıyla aorttan ters perfüzyon ile önce içeriği; (mmol/L olarak) 130 NaCl, 5,4 KCl, 1,4 MgCl2, 0,4 NaH2PO4, 5 HEPES, 10 glukoz, 20 Taurine, pH 7,4 olan ve 100% O2 ile gazlandırılan, Ca+2’sız perfüzyon çözeltisi ile 5 dk boyunca perfüze edildikten sonra, kollajenaz (1,2 mg/mL) içeren içeren çözelti ile 35-40 dakika boyunca perfüze edilmiştir. Enzimatik yolla taze kardiyomiyosit elde edilme protokolü çerçevesinde kalp dokusunun parçalanması sağlanarak sol ventrikül kısmından kardiyomiyositler izole edilmiştir. İzole edilen hücreler 37 °C’de, çözeltideki son Ca+2 miktarı 1 mM olacak şekilde kademeli olarak 0,3-0,5-1 mM Ca+2 içeren çözelti ile yıkanarak ölü hücrelerden arındırılmış ve elektrofizyolojik deneyler için hazır hale getirilmiştir.
Aksiyon Potansiyellerinin Kaydedilmesi
Taze izole edilen ventrikül hücreleri içeriği (mmol/L olarak; 137 NaCl; 4 KCI; 10 HEPES; 1 MgCl2; 1,8 CaCl2, pH: 7.35) olan banyo solüsyonunda bekletilmiştir. Tüm AP kayıtları direnci 2-2.5 MΩ’luk elektrodlar yardımıyla 0,5 Hz’lik frekansta yapılmıştır. Pipet içi solüsyon (mmol/L): 140 KCl; 3 MgATP; 5; 0.4 Na2GTP; 5 EGTA; 5 HEPES; 25 (pH=7,2). Elektrofizyolojik kayıtlar için patch-clamp akım-kenetleme yönteminin tüm-hücre konfigürasyonunda, hücre içine küçük depolarize edici pulslar (5 nA-4 ms özellikte) enjekte edilerek hücrenin uyarılması sağlanmış ve sonra membran potansiyel değişim desenleri (AP’ler) gözlenmiştir. Online olarak kaydedilen voltaj-değişimlerinden Clamp-Fit programı yardımıyla analizler yapılarak AP parametreleri elde edilmiştir.
Voltaj-kapılı K+-kanal Akımlarının Kaydedilmesi
Voltaj-kapılı K+-kanal akımları (IK), patch-clap voltaj kenetleme yönteminin tüm-hücre konfigürasyonunda kaydedilmiştir. Bunun için hücrenin GΩ düzeyinde direnç oluşturacak şekilde elektrod (cam pipet) ucuna yapışması sağlandıktan sonra çok kısa süreli kare-biçimli elektrik pulsu uygulanarak hücre zarı kırılmıştır. Kenetlemeden sonra zar potansiyeli -70 mV düzeyinde tutulan hücrelere 3000 ms’lik pulslar 5 s’lik aralıklarla uygulanmıştır. Patch-clamp amplifikatörünün (Axon 200B, Molecular Devices, USA) voltaj kenetleme modunda 3 kHz’lik filtreden geçirilen IK’rı, Digidata 1200’ün 5 kHz’lik örnekleme hızında pClamp 10 yazılımı (Axon Instrument, Foster City CA, USA) ile kaydedilmiştir. Kayıt için 1,5-2,5 MΩ’luk elektrodlar kullanılırken, kenetleme sonrası giriş (access) direncinin 6 MΩ ve altında olmasına özen gösterilmiştir. Bu akımlar için kullanılan çözeltiler banyo için (mmol/L): 137 NaCl; 4 KCl;1,8 CaCl2; 1 MgCl2; 10 Glukoz; 10 HEPES (pH=7,40), pipet için ise (mmol/L): 130 KCI; 20 KCl; 3 MgATP; 0.4 NaGTP 25 K-HEPES 5 EGTA (pH=7,2) olacak şekilde hazırlanmıştır. Ayrıca Ca2+-kanal akımlarını bloke etmek için ortama CdCl2 (250 μM) eklenmiştir. Geçici (transient) IK akımlarının (Ito) tepe değerlerinden 500 ms’lik pulsun son bölümündeki akımlar (Iss) çıkarılarak hesaplanmıştır. Hücre içine doğrultucu IK’lar (IK1 akımları) ise 200 ms’lik pulsların kuyruk kısımlarının akım değerlerlerinden hesaplanmıştır. Daha sonra, her iki akım için ölçülen tepe değerleri hücreler arası büyüklük değişiminden kaynaklanabilecek sapmaları önlemek amacıyla hücre sığasına (hücrenin yüzey alan bilgisini verir) oranlanarak akım yoğunluğu cinsinden değerlendirilmiştir.
Dokuların Işık Mikroskobu ile İncelemesi
Hayvanların sakrifikasyonunu takiben alınan sol ventriküle ait doku örnekleri %10 tamponlu nötral formalin solüsyonunda 72 saat tesbit edildikten sonra çeşme suyunda yıkanmıştır. Dokuların dehidratasyon işlemi için sırasıyla %75, %96 ve %100 etanol serilerinden geçirildikten sonra ksilol ile şefaflandırma işlemi uygulanmıştır. Şeffaflaşan doku örnekleri parafin ile
56 oC’de etüvde 4 saat muamele edilmiş ve sonrası parafin bloklara gömülmüştür. Parafin bloklardan Rotary-mikrotomda (Leica RM 2125 RT Bensheim, Germany) 5-mm kalınlığında seri kesitler lam üzerine alınarak, kesitlere masson trikrom (MT) boyama protokolü uygulanmıştır. Boyalı kesitler ışık mikroskobu (Carl Zeiss AxioScope. A1 microscope, Oberkochen, Germany) ile incelenmiş ve fotoğraflanmıştır. Mavi renkli alanlar kollajen liflerin artış gösterdiği fibrosis-alanları olarak değerlendirmiştir.
İstatistiksel Analiz
Tüm deney sonuçları ortalama (± standart hata ortalaması) olarak verilmiştir. Ortalamalar arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlılık seviyesi One-Way ANOVA (tukey-post-hoc) testi kullanılarak belirlenmiştir. Tüm değerlendirmelerde, istatistiksel anlamlılık test değeri (p<0,05) seçilmiştir.
Bulgular
Deney Hayvanları ile İlgili Genel Bulgular
Bu çalışmada, öncelikle daha önce yayınlanmış olan çalışmalarımızda olduğu gibi, sıçanlarda deneysel olarak MetS oluşturmak için, %32 oranında sükroz içeren içme suyu kullanılmış olup, bu hayvanların MetS kriterlerinden en az 3 parametreleri ölçülerek model doğrulanmıştır. Normal standart diyetle beslenen sıçanlarla karşılaştırıldığında bu grup hayvanlarda insülin direnci gelişimi gözlenmiş olup, glukoz intoleransı, vücut ağırlığında yüzde olarak %18±5 artış ve kan şekerlerinde ise 17±4 (p<0,05) yükseklik gözlenmiştir (Tablo 1). Bu veriler önceki çalışmalarımızla uyumludur (16-18,37).
Bu grup hayvanlarda kalp fonksiyon bozukluğunun geliştiği EKG ve mekanik aktiviteler ölçülerek daha önceki çalışmalarımızda gösterilmiş olduğu için (15-18,37), bu çalışmada sol ventrikül dokularınında ışık mikroskobu incelemeleri yapılmıştır. Şekil 1’de görüldüğü gibi, MT ile boyanmış sol ventrikül doku kesitlerinde Kon’da normal doku görünümüne karşılık (Şekil 1A), MetS grubuna ait doku kesitlerinde miyokardiyumda bağ doku artışı ve miyofibril kaybı olduğu gözlenmiştir (Şekil 1B). Bu bulgular MetS grubu sol venrikül dokusunda artan fibroz oluşumunu vurgulamaktadır.
Sibutraminin İzole Kardiyomiyositlerde Aksiyon Potansiyeli Parametrelerine Konsantrasyona Bağlı Etkileri
MetS’in kalbin elektriksel ve mekanik aktivitelerini etkileyerek kalp fonksiyonlarının bozulmasına neden olduğu daha önceki çalışmalarımızda gösterilmişti. Bu bozulmalarda izole kardiyomiyositlerdeki AP’leri parametrelerindeki değişimlerin neden olduğu da yine izole ventrikül hücrelerinde gösterilmişti (16-18,37). Bu çalışmada da bu bulguları konfirme etmek için öncelikle MetS olmayan Kon ile karşılaştırmalı olarak AP parametreleri ölçülmüştür. MetS grubunda ortalama olarak dinlenim membrane potansiyelinin (Kon vs. MetS; -75,0±1,0 mV ve -73,0±1,2 mV) değişmediği buna karşın AP genliğinin ortalama olarak yüzde 6,0±2,1 oranında arttığı) gözlenmiştir. Ayrıca, repolarizasyon sürelerinin (repolarizasyonun AP’nin tepe değerinden %25, 50 ve 90’nına düşüş süreleri; AP25, AP50 ve AP90) de çok yavaşladığı (yaklaşık %300) gözlenmiştir. Gruplara ait orijinal AP kayıtları Şekil 2A’da verilmiştir.
Kardiyomiyositlere akut olarak (in vitro) sibutramin uygulamasının AP parametreleri üzerine etkileri konstanrasyona bağlı olarak (10-8-0-5M) incelendiğinde, dinlenim membran potansiyeli etkilenmezken [Şekil 2 (solda)], AP genliğinin sibutraminin 10-6-10-5 M değerlerinde önemli derecede azaldığı (p<0,05) [Şekil 2 (ortada)] ve kontrollere göre uzun olan AP süresinin daha da uzadığı (%40 ve %55, p<0,05) [Şekil 2 (sağda)] gözlenmiştir. Sibutraminin repolarizasyon sürelerindeki etkileri için hesaplanan IC (mM) değerleri AP25, AP50 ve AP90 için sırasıyla 1,18, 2,66 ve 0,46 hesaplanmıştır.
Sibutraminin MetS’li Sıçan Kardiyomiyositlerinde Voltaj-kapılı K+-kanal Akımlarına Etkileri
Ventriküler kardiyomiyositlerde AP repolarizasyon fazındaki değişimlerden daha çok voltaj-kapılı K+-kanal akımları (IK) sorumlu olduğundan, daha önceki çalışmalarımıza benzer olarak öncelikle bu akımlar MetS grubunda ölçülerek Kon ile karşılaştırılmıştır (16). Orijinal IK kayıtları Şekil 3 A’da verilmiştir. Bu grupların bu kanallarına ait akım-voltaj karakteristiklerini incelemek için, voltaj-kenetleme-120 mV’den +70 mV’ye kadar yapılarak akım ölçümleri alınmış ve grafikte görüldüğü gibi gruplar için değişimler gösterilmiştir (Şekil 3B).
Toplam ölçülen IK’lerden hızlı inaktive olan kısmı (Ito) incelendiğinde, MetS grubunda bu akımın kontrollere göre +70 mV’de azaldığı ve bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı oduğu gözlenmiştir (MetS: 10,35±0,87 pA/pF, Kon: 20,13±1,0 pA/pF, p<0,05). Sibutraminin konsantrasyona bağlı etkileri Şekil 3C’de verilmektedir (orta). Bu akımların yine +70 mV’de 10-µM sibutramin etkisinde ölçülen değerinin yaklaşık %35 oranında inhibe olduğu gözlenmiştir [Şekil 3B (sağ)].
MetS grubunda IK1’lerin (-8,49±0,53 pA/pF, N=12) Kon’a göre (-7,58±10,61 pA/pF, N=10) g değişmediği (-120 mV’de ölçülen) gözlenmiştir. Sibutramin uygulaması bu akımları konsantrasyona bağlı olarak inhibe ettiği, özellikle 10-µM sibutraminin negatif voltajlarda (-120 mV) yaklaşık %50 oranında inhibe ettiği gözlenmiştir [Şekil 3B (sağ)].
Akım protokol kaydında Iss olarak adlandırılan kuyruk akımlarının MetS grubunda kontrollere göre (+70 mV’de) azaldığı ve bu azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenmiştir (MetS: 5,15±0,48 pA/pF, Kon: 6,25±0,28 pA/pF, SBT: 2,83±0,26) Sibutramin uygulamasının bu akımlar üzerindeki konsantrasyona bağlı etkisi Şekil 3C’de (sağ taraf) gösterilmiş ve 10-µM sibutramin etkisinde +70 mV’de ölçülen değerinin ise yaklaşık %47 oranında azaldığı gözlenmiştir [Şekil 3B (sağ)]. Sibutraminin hesaplanan IC değerleri sırasıyla Ito için 0,19, IK1 için 0,55 ve Iss için 1,15 olduğu görülmektedir.
Tartışma
Genel olarak bireylerde alınan enerjinin harcanana oranının artması ile gelişen obezite (Obz) ve/veya MetS, kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür (5-11,15,16,18,19). Önceki çalışmalarımızda, yüksek sükroz ile beslenen sıçanlarda deneysel olarak MetS oluşturularak (kilolu, kan şekeri yüksek ve insülin direnci gelişmiş) kalp fonksiyonları (hem mekanik hem de elektriksel aktiviteler) incelenmişti. Bu model benzeri bireylerde çeşitli kilo kaybı sağlayan ilaçların ve/veya kimyasal ajanların kullanıldığını ve böylece organ fonksiyon bozukluklarının engellenmeye çalışıldığı bilinmektedir. Bunlar arasında sibutramin, iştah azaltarak kilo kaybı sağlayabilen ve bu nedenle Obz tedavisinde kullanılan serotonin, noradrenalin ve daha zayıf bir şekilde de dopamin geri alımını engelleyen bir ilaçtır (5,30-35). Bu ilaç bireylerdeki çeşitli yan etkileri arasında ciddi kardiyovasküler etkileri de bulunan bir beta feniletilamin olup, henüz yan etkilerinin moleküler mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada, sibutraminin kardiyovasküler bozukluklardaki rolünün moleküler mekanizması özellikle kalp fonksiyonu bozulmuş kilolu sıçan kardiyomiyositlerinde incelenmiştir. Sibutraminin in vitro koşullarda uygulanmasının elektriksel aktivitesi bozulmuş olan MetS sıçan kardiyomiyositlerde AP’de çok önemli uzamalara neden olduğu, bu uzamalara dayalı, aritmik AP’leri gözlendiği ve bunların altında yatan nedenin voltaj-kapılı K+-kanal akımlarındaki (IK kapsamında; Ito, IK1, Iss akımları) ciddi inhibisyonlar olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular literatürdeki ilk bulgulardır.
Geçici dışarı doğru voltaj-kapılı K+-kanal akımı olarak adlandırılan Ito, memeli kardiyomiyositlerinde AP süresine (özellikle uzamalara) katkıda bulunan önemli bir tip K+-kanal akımıdır (40-42). Bu tip akımların kontrol altında olması kalpte aritmi oluşumuna karşı koruyucu etki oluşturmaktadır (16,17,43-46). Bir diğer tip AP’lerde repolarizasyon akımı olarak bilinen ve voltaj-kapılı K+-kanal akımı olan Iss, dışa yönelmiş rektifiye bir akım olup AP süresini regüle eder (43,47). Bu akımların inhibe olması AP süresinde çok ciddi uzamalara ve EKG’lerde önemli QT-uzamasına neden olur (23,48). Sibutramin bu akımları MetS grubunda daha da inhibe ettiğine göre, bu ilacın kullanılması bireylerde ciddi EKG bozukluklarına neden olabileceği açıkça görülmektedir.
Memeli kardiyomiyositlerinde içeri yönelmiş rektifiye bir tip voltaj-kapılı K+-kanal akımı olan IK1, kardiyomiyosit AP’nin plato evresinde önemli rol oynamakta olup, dinlenim membran potansiyelinin regülasyonunda (negatif membran potansiyellerinde dışarı K+-çıkışını sağlayarak) önemli rol oynamaktadır (49,50). Bu çalışmada sibutraminin konsantrasyona bağlı olarak inhibe olmuş olan bu akımı daha da fazla inhibe olmasına neden olduğu gösterilmiştir. Bu hususta yapılan klinik incelemelerde, sibutraminin obezite tedavisinde kullanılmasının bireylerde akut miyokard infarktüsüne, QT-aralığında uzamaya ve kalp durmasına (arrest) ve ani ölümlere (sudden cardiac death) neden olduğu gösterilmiştir (48,51,52).
Kim ve ark. (53) sibutraminin kobay papiller kas AP parametrelerine, kombinant hERG akımlarına (IhERG) ve sıçan kardiyomiyosit içeri doğru katyon akımlarına (INa ve ICa) etkilerini incelenmişlerdir. Bu çalışmada 30 mg/mL sibutraminin AP süresinde önemli kısalmalara neden olduğu, buna karşın iyonik akımları önemli derecelere inhibe ettiği gösterilmiştir. Başka çalışmalarda, araştırmacılar in vivo sibutramin kullanılmasının güvenliği ve kullanım dozu ile ilgili çalışmalar yapmışlar ve güvenlik sınırı ile ilgili veriler sunmuşlardır (54,55). Buna karşın, Jain ve ark. (55) yaptıkları incelemede yüksek dozda sibutramin kullanılmasının bireylerde geçici tiroid-toksisitesine neden olduğunu göstermişlerdir. Bir başka olguda bu ilacın genç bir bireyde önemli manik depresyona neden olduğu gösterilmiştir (56).
Sibutramin kilo kontrolü için obezite tedavisinde kullanılan bir beta feniletilamin olup, antidepresan olarak da kullanılmaktadır (57-59). Çeşitli yan etkileri yanında kardiyovasküler system üzerindeki istenmeyen etkilerinin başat olduğu bu çalışmadaki bulgularla da gösterilmiştir (60-63). Bunlara ek olarak, sibutramin tedavisinin uykusuzluk ve inme olmak üzere birçok yan etkisi olduğundan, ülkemizde kullanılmasının yasaklandığı bildirilmiştir (64,65).
Sonuç
Memeli kardiyomiyositlerinde voltaj-kapılı K+-kanal akımları, kardiyomiyosit AP’nin plato evresinde önemli rol oynamakta olup, dinlenim membran potansiyelinin oluşumu ve sürdürülmesinde önemli rol oynamaktadır. Sibutraminin kilolu MetS kalp fonksiyonları üzerindeki zararlı ve aritmik etkileri arasında ventrikül hücrelerinde AP’yi uzatması ve bu uzamadan inhibe olan voltaj-kapılı K+-kanal akımlarının sorumlu olduğu bu çalışmada gösterilmiştir. Klinik bulgular sibutraminin akut miyokard enfarktüsü QT-aralığında uzama ve ani ölümlere neden olacağı gösterilmiş bu değişiminin ana nedenlerinden birinin baskılanmış voltaj-kapılı K+-kanal akımlarının olabileceği gösterilmiştir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Ankara Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu’ndan onay alınmıytır (no: 2015-10-125).
Hasta Onayı: Bu çalışmada hayvan deneyi olduğundan, hasta onayı alınmamıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışından ve içinden olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Konsept: B.T., Y.Ö., Dizayn: B.T., Y.Ö., Veri Toplama veya İşleme: Y.O., ve F.A., Analiz veya Yorumlama: Y.O., F.A., B.T., Y.Ö., Literatür Arama: Y.O., F.A., Yazan: B.T.
Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.
Finansal Destek: Bu çalışmanın finansal desteği, TÜBİTAK SBAG-216S979 no’lu projeden sağlanmıştır.