ÖZET

Akut miyokard infarktüsü (MI) patofizyolojisinde aktive trombositlerin sebep olduğu trombus ve buna bağlı azalan kan akımı ile bozulan miyokard beslenmesi yatmaktadır. Ortalama trombosit hacmi (OTH), artan trombosit aktivitesi ve yıkımıyla artmaktadır. Çalışmalarda akut MI hastalarında bu parametrenin arttığı ve yüksek değerlerin kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Literatürde ST elevasyonu olan ve olmayan MI hastalarının trombosit aktivitesi açısından kıyaslandığı çok az çalışma mevcuttur. Çalışmamızda bu iki akut MI alt tipini ortalama trombosit hacmi açısından kıyaslamayı planladık.

Koroner yoğun bakımımıza akut MI ile kabul edilmiş ve izlenmiş hasta verileri retrospektif olarak tarandı. Başvuru anında alınan kanlardan, tam kan sayımı tetkiki içerisinde OTH analizi otomatik olarak yapıldı. Hastalar ST elevasyonu olan MI ve ST elevasyonu olmayan MI olarak iki grupta kıyaslandı.

Sonuç olarak uygunluk kriterlerine uyan 356 hasta çalışmamıza dahil edildi (203 hasta ST elevasyonu olmayan MI, 153 hasta ST elevasyonu olan MI). Ortalama hasta yaşı 63 olup hastaların %29’u kadın idi. ST elevasyonu olmayan MI’da ortalama trombosit hacmi diğer MI tipine kıyasla belirgin olarak daha yüksek bulundu (10,5±1,2 vs 10,1±1,2, p=0,001).

ST elevasyonu olan ve olmayan MI hastalarının trombosit aktiviteleri hakkında öngördürücü OTH’nin kıyaslandığı çalışmamızda, ST elevasyonu olmayan MI geçiren hastalarda OTH’nin anlamlı olarak daha yüksek olduğu sonucuna ulaştık. Altta yatan kronik ateroskleroz, komorbiditeler ve patofizyolojide muhtemel daha merkezde rol alan aktive trombositler ile ST elevasyonu olmayan MI’daki bu sonuçları açıklayabilir.Bu hasta grubuna, ST elevasyonu olan MI kadar önem verilerek acil ve kılavuzlara uygun antiagregan tedavinin erkenden başlanmasını vurgulaması açısından sonuçlarımızın önemli olduğunu düşünmekteyiz.

Giriş

Akut miyokard infarktüsü (MI) (ST elevasyonu olan veya ST elevasyonu olmayan miyokard infarktüsü) patofizyolojisinde aktive olmuş trombositlerin rol oynadığı bilinmektedir. Bölgesel MI, ilgili bölgeyi besleyen koroner arter akımının trombüs ile engellenmesi sonucu gelişmektedir. Trombüs oluşumunu tetikleyen trombositlerin aktivasyonu bu noktada anahtar rol oynamaktadır. Akut MI mekanizmasının altta yatan en sık nedenleri olan plak erozyonu ve plak rüptürü sonucunda trombojenik uyarı oluşarak trombosit aktivasyonu ve kümelenmesi tetiklenmektedir (1). Ortalama trombosit hacmi (OTH), plazmadaki trombosit boyutu ve aktivitesini yansıtır (2). Trombosit aktivitesindeki artış sonucu kemik iliğinden genç trombositlerin salınımı nedeniyle OTH artar. Büyük trombositlerde daha yoğun granül olup, glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri ve tromboksan A2 seviyeleri daha yüksektir, bu sayede daha kolay kümelenme (agregasyon) yaparlar. Kardiyovasküler risk faktörleri arasında yer alan obezite, sigara ve ileri yaşın OTH’yi artıran faktörler olduğu kanıtlanmıştır (3, 4, 5). Yüksek OTH değerlerinin MI ve inme için bağımsız risk faktörü olduğu önceki klinik çalışmalarda gösterilmiştir (6, 7). Ancak klinikte sık reçetelenen bir anti-agregan ajan olan aspirinin OTH üzerine net bir etkisi önceki çalışmalarda gösterilememiştir (8, 9). Bunların yanında, ST elevasyonu olan ve ST elevasyonu olmayan MI hastalarında yüksek OTH düzeylerinin, uzun dönem izlemde kötü prognoz ile ilişkili olduğu bilinmektedir (10, 11).

Aynı patofizyolojik sürecin ilerleme hızı ve şekli açısından farklılıklar içermeleri nedeniyle 2 MI alt tipi arasında trombosit aktivasyon derecesi açısından farklılıklar olabileceğini düşünmekteyiz ve literatürde bunu kıyaslayan çok az çalışma mevcuttur (12). Dolayısıyla bu klinik gözlemsel çalışmadaki amacımız, akut MI tanısı ile kliniğimize yatırılarak tedavi edilen ve izlenen hastalarda OTH düzeyini, yani trombosit aktivitesini karşılaştırmaktır.

Gereç ve Yöntem

Hastanemizde 2016-2018 yılları arasında koroner yoğun bakımımıza akut MI tanısı ile yatırılarak izlenmiş hasta verileri retrospektif olarak taranmıştır. Akut MI tanısı en az 20 dakikadır süren, nitratlara yanıtsız göğüs ağrısına eşlik eden pozitif kardiyak biyobelirteçler ve elektrokardiyografi (EKG) ile konulmuştur. ST elevasyonu olan MI, en az 2 ardışık derivasyonda en az 1 mm ST elevasyonu veya yeni gelişimli sol dal bloğu ile tanı alırken, diğer EKG değişikliklerine eşlik eden duvar hareket kusuru olan hastalar kılavuzlara uygun olarak ST elevasyonu olmayan MI olarak tanı almıştır. Tip 1 olmayan MI’lar (13), başvuruda aspirin dışı antiagregan veya ikili antiagregan kullanan hastalar, antikoagülan tedavi alan hastalar, glomerular filtrasyon hızı <15 mL/dak/1,73 m² olan veya diyalize giren hastalar, bilinen hematolojik bozukluğu olan veya trombositopenik hastalar ve bilinen akut trombotik hastalığı olan (pulmoner emboli, iskemik inme, venöz tromboz) hastalar çalışma dışı bırakılmıştır (13). Çalışmamız için lokal etik komitemizden etik kurul onayı alınmıştır.

Bütün hastalardan başvuru anında ve anti-agregan tedavi verilmeden önce alınan kanlardan, EDTA’lı tüp içerisinde rutin tam kan sayımı ve OTH analizi otomatik olarak yapılmıştır (Beckman Coulter, Miami, FL, USA). Tüm hastaların tedavileri kılavuzlara uygun şekilde klinik hekimlerince düzenlemiştir. ST elevasyonu olmayan MI hastaları, GRACE skorlarına göre önerilen zamanda perkütan girişime yönlendirilmiş veya medikal tedavi ile izlenmiştir. Tüm ST elevasyonu olan hastalar en kısa süre içerisinde primer perkütan girişime yönlendirilmiştir (14).

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel analizler, SPSS programı kullanarak yapılmıştır (Windows için versiyon 20, SPSS Inc, Chicago, Illinois). Kategorik değişkenler sayı ve yüzdeleri ile, sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma ile ifade edilmiştir. Kategorik değişkenler ki-kare veya Fisher exact testi ile, sürekli değişkenler ise Student’s t-test veya Mann-Whitney U testi ile değerlendirilmiştir. Olasılık değeri olarak p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.

Bulgular

Hastanemize akut MI tanısı ile kabul edilerek izlenen toplam 421 hasta verisi tarandı ve çalışmaya alınma ve dışlanma kriterlerini sağlayan 356 hasta çalışmamıza dahil edildi (203 hasta ST elevasyonu olmayan MI, 153 hasta ST elevasyonu olan MI). ST elevasyonu olmayan hastalarda ortalama GRACE skoru 113±29 idi ve bu hastaların %82’sine (167 hasta) koroner anjiyografi yapıldı. Hastaların demografik, klinik ve başvuru laboratuvar verileri her iki akut MI grubu için karşılaştırmalı olarak Tablo 1’de sunulmuştur.

ST elevasyonu olmayan MI grubunda daha önceden miyokard infarktüsü geçmişi olan hasta sayısı ST elevasyonu olan MI grubuna göre anlamlı olarak daha fazla idi (%24 vs %17, p=0,05). Benzer şekilde bu grupta başvuru sırasında aspirin ve statin kullanım oranları da anlamlı olarak daha yüksek saptandı (sırasıyla p=0,02 ve p=0,01). Laboratuvar testlerine bakıldığında ise ST elevasyonu olan MI grubunda enflamasyon belirteçleri olan lökosit ve CRP düzeyleri anlamlı olarak daha yüksekti (sırasıyla p=0,05 ve p=0,04). OTH ise ST elevasyonu olmayan MI grubunda anlamlı olarak yüksek bulundu (10,5±1,2 vs 10,1±1,2, p=0,001).

Tartışma

ST elevasyonu olan ve olmayan MI hastaların trombosit aktiviteleri hakkında öngördürücü olan OTH’nin kıyaslandığı çalışmamızda, ST elevasyonu olmayan MI hastalarında OTH’nin anlamlı olarak daha yüksek olduğu sonucuna ulaştık.

Ateroskleroz, endotel hücrelerinin normal fonksiyonlarında bozulmaya yol açan kronik enflamatuar bir süreçtir. Trombositler, trombotik ve enflamatuar komponentleri içerdiğinden hem bozulmuş endotel fonksiyonlarını kötüleştirmede hem de akut koroner sendromu tetikleyen plak bozulmasında rol oynarlar (15). Aktive trombositlerin endotel ile etkileşmesi daha fazla yıkım ve trombosit aktivasyonuna sebep olur ve trombotik döngü hızlanır. Bu sebeple akut koroner sendrom hem enflamatuar hem de trombotik bir süreçtir. Trombosit belirteçleri ve enflamatuar belirteçler yıllardan beri akut koroner sendromda öngördürücü ve prognoz belirleyiciler olarak araştırılmaktadır. C-reaktif protein (CRP), IL-6 ve lökosit gibi belirteçler akut koroner sendrom hastalarında sağlıklı bireylere kıyasla anlamlı olarak yüksek olup, kötü prognoz göstergesidir (16). Büyük ve aktive trombositlerin intrakoroner tromboz oluşum ve yayılımını hızlandırarak akut koroner sendroma sebep olduğu bilinmektedir (17). Artmış trombosit aktivitesi, artmış trombosit büyüklüğü ve artmış OTH olarak laboratuvara yansır. Akut MI’ların temel patofizyolojisi plak rüptür ve erozyonu ile ekspoze olan trombojenik materyalin tetiklediği trombus oluşumu olsa da bundan bağımsız olarak reaktif trombositlerin de bu sürece trombosit birikimleri ile katkıda bulundukları gösterilmiştir (18, 19).

Literatürde son yıllarda akut koroner sendrom hastalarında OTH ile ilgili yapılan yayınlar mevcuttur. Pizzulli ve ark. (20) 981 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, patofizyolojik olarak ST yükselmesi olmayan MI ile çok benzer olan kararsız angina hastalarında OTH’nin, kararlı anginası olanlara kıyasla anlamlı olarak yüksek olduğu saptanmıştır. Yine aynı çalışmada, bu grupta trombosit tüketimine bağlı trombosit sayısı da daha düşüktür. Kaminska ve ark (16) akut koroner sendrom hastalarında lökosit, CRP gibi enflamatuar belirteçlerin yanı sıra OTH’nin de kontrol grubuna göre daha yüksek olduğunu saptamışlardır. Çalışmaların geneli akut koroner sendrom hastaları ile sağlıklı kontrol grubunun kıyaslandığı çalışmalardır, akut MI alt tiplerini kıyaslayan çok nadir çalışma mevcuttur. Ulusoy ve ark. (12) 108 hasta üzerinde yaptıkları ve ST elevasyonu olan ve olmayan MI hastalarda OTH’yi kıyasladıkları çalışmada, ST elevasyonu olan hastalarda OTH anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Kontrol grubu ile kıyaslandığında ise sadece ST elevasyonu olan MI grubundaki OTH yüksekliği istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Her iki MI alt grubunda da trombosit sayımı, kontrol grubu ile kıyaslandığında, litaretür ile uyumlu olarak, daha düşük bulunmuştur. Yazarlar bu durumu ST elevasyonu olan MI’nın daha hasar verici acil ve mortal bir durum olmasına bağlamış ve OTH’nin özellikle bu grupta öngördürücü olduğunu savunmuşlardır. Wan ve ark. (21) yaptığı ve her iki gruptan MI hastalarının olduğu bir çalışmada OTH’nin rutinde kullanılan GRACE risk skoruna eklenmesinin gelecekteki olayları öngördürmesi bakımından faydalı olacağı gösterilmiştir. Wasilewski ve ark. (10) 1001 ST elevasyonu olmayan MI hastası üzerinde yaptığı büyük bir çalışmada da yüksek OTH değerlerinin kötü prognoz göstergesi olduğu saptanmıştır. Tüm bu araştırmalar göstermektedir ki OTH sadece ST elevasyonlu MI’da değil ST elevasyonu olmayan MI’da da kötü prognostik bir belirteçtir ve yüksekliği artmış trombojenik aktivite ile ilişkilidir (22).

Çalışmamız literatürde bulabildiğimiz kadarıyla OTH’yi her iki MI tipinde kıyaslayan nadir çalışmalardandır. ST elevasyonu olan MI’nın aksine ST elevasyonu olmayan MI, daha kronik aterosklerotik zemini olan ve daha yüksek morbiditeye sahip hastalarda gelişmektedir (23, 24). Bizim çalışmamızda da geçirilmiş MI ve buna sekonder aspirin ve statin kullanımı ST elevasyonu olmayan MI grubunda daha fazla idi. ST elevasyonu olan MI’da sıklıkla patofizyoloji fibröz kepin yırtılması ve akut trombojenik materyalin ekspozisyonu sonucu damarın total trombotik oklüzyonudur. ST elevasyonu olmayan MI’da daha sıklıkla plak erozyonu, trombosit aktivasyonu ve agregasyonu ile subtotal damar oklüzyonu veya distal trombus embolizasyonu görülmektedir (23, 24). ST elevasyonu olan MI her ne kadar daha belirgin akut ve ciddi miyokard hasarı verip kısa dönemde daha yüksek mortaliteye sahip olsa da sıklıkla daha yaygın ve kronik ateroskleroza sahip ST elevasyonu olmayan MI hastalarının uzun dönem mortaliteleri bu gruptan farklı değildir. Çalışmamızda enflamatuar belirteçlerin belirgin olarak ST elevasyonu olan grupta yüksek olmasını, bahsetmiş olduğumuz gibi olayın patofizyolojik sürecinin sebep olduğu daha akut ve yaygın doku hasarına bağlamaktayız. Ancak, statin kullanım oranının ST elevasyonu olmayan grupta daha fazla olması, düşük ihtimal de olsa, statinin bu grupta göstermiş olabileceği daha fazla anti-enflamatuar ve koruyucu etkiye ve buna sekonder, daha az enflamatuar yanıta sebep olmuş olabilir düşüncesindeyiz. Çalışma verilerimiz sonucunda, bazal statin kullanımının ST elevasyonu olan MI için koruyucu bir faktör olurken, ST elevasyonu olmayan MI için koruyucu olmadığını söylemek mümkün değildir. Literatürde, bazalde statin kullanan ve akut MI yaşayan hastalarda, kullanmayanlara göre, ST elevasyonu olan MI’ların daha az saptandığı yer almaktadır (25). Bu durum, ST elevasyonu olan MI’nın temel patofizyolojisindeki hassas plak rüptürü ve statin tedavisi ile sağlanan etkin plak stabilizasyonu ile açıklanabilir. Çalışmamızda, her iki MI alt grubunda da OTH’de, sonuç olarak trombosit aktivitesinde artış olduğu açıktır, ancak ST elevasyonu olmayan grupta daha fazla saptanması literatürde rastladığımız bir veri değildir. ST elevasyonu olmayan MI’ın patofizyolojisine baktığımızda ise bu sonuç aslında beklenmeyen bir durum değildir. Trombositten zengin içeriğe sahip, beyaz trombus, daha çok ST elevasyonu olmayan hastaların aspirat materyallerinde görülmektedir, bu da kronik endotel disfonksiyonu ve plak erozyonunun tetiklediği trombosit aktivitesi ve agregasyonuna bağlanmaktadır. ST elevasyonu olan MI’da ise sıklıkla fibröz kep yırtılmasının tetiklediği koagülasyon kaskadı ve fibrinden zengin kırmızı trombus görülmektedir (26). Patofizyolojisinde yaygın koroner arter hastalığı, endotel disfonksiyonu ve trombosit aktivasyonu olması nedeniyle, OTH’nin ST elevasyonu olmayan MI hastalarında daha yüksek olması şaşırtıcı bir sonuç değildir. Bu sonuçlar, tedavi başlamak açısından daha aciliyet verdiğimiz ST elevasyonu olan hastalar kadar bu hasta grubunda da yoğun ve acil anti-agregan tedaviye yoğunlaşmamız gerektiğini vurgulaması açısından önem teşkil etmektedir. Literatürde, acile başvuran ST elevasyonu olmayan hastaların %20’sinin erken dönemde kılavuzlara uygun tedaviyi alamadıkları gösterilmiştir (27).

Çalışmamızın bazı kısıtlılıkları mevcuttur. Çalışmamız retrospektif ve tek merkezli bir çalışmadır. Çok merkezli ve daha büyük çalışmalarla bu verilerin kanıtlarla desteklenmesine ihtiyaç vardır.

Sonuç

Sonuç olarak, akut MI hastalarında yaptığımız retrospektif çalışmamızda ST elevasyonu olmayan MI hastalarında, ST elevasyonu olan gruba göre, artmış trombosit aktivitesinin bir göstergesi olan OTH, anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır. Acil başvuru döneminde yoğun ve hızlı olarak verilmesi gereken anti-agregan tedavinin bu hasta grubunda da vakit kaybetmeden ivedilikle başlatılması oldukça önemlidir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışmamız için lokal etik komitemizden etik kurul onayı alınmıştır. (No:10-767-19)

Hasta Onayı: Bütün hastalardan başvuru anında ve anti-agregan tedavi verilmeden önce alınan kanlardan, EDTA’lı tüp içerisinde rutin tam kan sayımı ve OTH analizi otomatik olarak yapılmıştır

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulunun dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T., Dizayn: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T., Veri Toplama veya İşleme: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T., Analiz veya Yorumlama: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T., Literatür Arama: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T., Yazan: N.Ö., H.N., C.T., K.E., T.S.T., E.T.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.