Öz
Amaç
Total neoadjuvan tedavi (TNT) rektum kanserlerinde altın standart olarak kullanılmaktadır. Çinkonun hücre siklusu üzerinde, hücre içi yolaklar ile hücre proliferasyonu üzerinde etklili olduğu bilinmektedir. Çalışmamız çinko düzeyinin TNT alan rektum kanserli hastalarda yanıt ile ilişkisinin araştırılması amacıyla planlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’nda TNT almış rektum kanserli 29 hastanın bilgileri retrospektif olarak toplandı ve tedavi yanıtı ile ilişkisi değerlendirildi. İstatistiksel analiz klasik yöntemler ve Bayesci analiz ile yapıldı.
Bulgular
On sekiz erkek, 11 kadın olmak üzere çalışmaya 29 hasta dahil edildi. Ortanca yaş 66 olarak izlendi, histolojik olarak hastalardan 26’sı adenokarsinoma histolojisi olarak görüldü. Neoadjuvan tedavi olarak 22 hasta kısa kol radyoterapi ve kemoterapi, 7 hasta uzun kol radyoterapi ve kemoterapi aldığı görüldü. Tedaviye tam yanıt alınan hastalarda ortanca çinko düzeyi 89 μg/dL ve parsiyel yanıt alınanlarda ortanca 77 μg/dL olarak izlendi (p=0,07). Bayesci analizde sonuç orta değerlendirildi.
Sonuç
Çinko seviyesinin yüksek olması ile rektum kanserinde TNT yanıtının artabileceğine dair istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmesine rağmen, elde edilen bulgular Bayesci analize göre ortadır.
Giriş
Kolorektal kanser (KRK) dünyadaki üçüncü en sık kanser tipi olup ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer almaktadır (1). KRK sıklığı ve mortalitesi göz önüne alındığında, patogenezi ve tümör gelişimi üzerine çok sayıda klinik ve preklinik çalışma yapılmıştır. Çinko çeşitli enzimlerde kofaktör olarak kullanılan bir eser elementtir ve intestinal mukoza korunmasında önemli olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (2). Çinko homeostazının korunması ve yeterli günlük alımın sağlanmasının başta over kanseri olmak üzere kanser gelişiminin önlenmesinde ve prognozun iyileştirilmesinde faydasının olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur (3).
Çinko-parmak proteinleri hücre siklusunda önemli bir rol oynamaktadır. KRK gelişiminde klasik WNT/AKT/ß-katenin yolağı ZNRF3/RNF43, ZFP36, GATA6 gibi çinkoyu kofaktör olarak kullanan proteinler ile regüle edilmektedir (4). Bir çinko-parmak proteini olan ZNF217’nin KRK hastalarında aşırı ekspresyonunun bulunduğu, hücre migrasyonu ve invazyonunu artırdığı düşünülmektedir (5). Bununla beraber KRK hastalarında L3 çinko bağlayıcı domainde mutasyon olmasının KRK prognozunu kötü etkilediği gösterilmiştir (6). Tarihsel olarak çinko eksikliğinin kanser gelişiminde risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (7). Ayrıca, çinko düzeylerinin kanserli over, pankreas, prostat, akciğer dokularında azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur (8). Özofagus kanseri modellemesinde, ratlarda çinko yüklemesi ile apoptozun indüklendiği ve kanser gelişiminin önüne geçildiği gösterilmiştir (9). Sağlıklı çinko homeostazının immün sistem ve savunma mekanizmalarında önemli olduğu düşünülmektedir (10).
Buna rağmen, yapılan bir çalışmada çinko dahil olmak üzere antioksidan özellik bulunduran mikronütrientlerin alımının sigara içenlerde KRK hastalık gelişiminde risk azaltmadığına dair bir görüş öne sürülmüştür (11). Ayrıca KRK dokusunda, kanserli olmayan dokulara göre çinko düzeyinin daha yüksek olduğunu gösteren çalışma mevcuttur (12).
Çinko düzeyleri ve kanser prognozu, kanserin önlenmesi ve tedavi yan etkilerinin azaltılması ile ilgili güncel literatürde çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Buna rağmen total neoadjuvan tedavi (TNT) alan rektum kanseri hastalarında hastalık özellikleri ve tedavi yanıtı ile ilgili bir bilgi bulunmadığı için bu çalışma planlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Çalışma tek merkezli retrospektif kohort çalışması olarak planlandı. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Anabilim Dalı poliklinik ve kliniklerinde rektum kanseri için TNT alan 18 yaş ve üzeri, çinko düzeyi ölçümü yapılmış hastalar dahil edildi. Dışlama kriterleri olarak ikinci malignite olması, preoperatif ve postoperatif patolojinin adenokarsinom veya müsinöz karsinom dışı olarak sonuçlanmış olması, tanı anında evrelendirmenin tam olmaması, total neoadjuvan protokolü bilinmemesi ve eksik verilerin %10’dan fazla olması olarak belirlendi. Hasta bilgilerine hastane bilgi yönetimi sistemi üzerinden ulaşıldı.
Tanı yaşı, hastanın cinsiyeti, komorbiditeleri, tanı tarihi, tanı patolojisi, tanı lokalizasyonu, tümör ilişkili özellikler, çinko seviyeleri, hastaların aldığı neoadjuvan tedaviler ve detayları, operasyon bilgileri ve operasyon patolojileri, nüks ve sağkalım bilgileri elektronik veri tabanına toplandı. Veri toplama aşamasında hastaların anonimliği korunması esas alındı, hasta
ile ilgili herhangi bir kimlik bilgisi toplanmadı.
Çalışma protokolü için Ankara Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu (tarih: 16.11.2023, karar no.: İ10-694-23) ve hastane başhekimliğinden onay alındı. Çalışma kişisel verilerin korunması kanunu, Helsinki bildirgesi ve etik kurallar çerçevesinde gerçekleştirildi.
İstatistiksel Analiz
İstatistiksel analizler için R4.1 (Viyana, Avusturya) kullanıldı. Kategorik değişkenler için ki-kare testi, normal dağılan verilerin analizleri için Student’s t-testi, normal dağılmayan verilerin analizi için Wilcoxon ve Mann-Whitney U testi kullanıldı. Çinko düzeyi ve hastalık ilişkili parametrelerin ilişkisinin değerlendirilmesi için Bayesci istatistik analizi yapıldı, belirlenen kesme değerlerine göre Bayesci faktör (BF) hesaplandı. Tüm klasik istatistiksel analizlerde hasta sayısının azlığı nedeniyle p değeri sınırı 0,10 olarak belirlendi.
Bulgular
Çalışmaya toplam 29 hasta dahil edildi. Cinsiyete bakıldığında 18 hastanın (%62,1) erkek cinsiyette, 11 hastanın (%37,9) kadın cinsiyette olduğu gözlendi, cinsiyetler arasında belirgin fark izlenmedi (p=0,26). Ortanca yaş 66 olarak görüldü. Hastalardan 26’sı adenokarsinoma (%89,7) ve 3’ü müsinöz karsinom (%10,3) histolojisindeydi, adenokarsinom histolojisi anlamlı olarak fazlaydı (p<0,01). Tanı anında 26 hasta evre III (%89,7) ve 3 hasta evre II (%10,3) hastalık olarak değerlendirildi. Ortanca çinko seviyesi 82 mg/dL olarak izlendi. Neoadjuvan tedavi olarak 22 hasta (%70,9) kısa kol radyoterapi ve kemoterapi ve 7 hasta (%22,6) uzun kol radyoterapi ve kemoterapi almış olarak izlendi. Sadece 1 hasta mikrosatelit instabil olarak izlendi. Hastaların demografik bilgileri ve tedavi özellikleri Tablo 1’de belirtildi.
Çinko seviyelerinin, hastalık ve tedavi özellikleri ile karşılaştırmasında tümör, nod, metastaz-TNM evresi II olan hastalarda ortanca çinko düzeyi 82 mg/dL, evre III olan hastalarda 79,5 mg/dL olarak görüldü, fark istatistiksel olarak anlamsız olarak gözlendi (p=0,97). Neoadjuvan tedaviye verilen yanıt incelendiğinde tam yanıt alan hastalarda çinko seviyesi ortanca 89 mg/dL ve parsiyel yanıt alınan hastalarda çinko 77 mg/dL olarak izlendi, fark anlamlı olarak değerlendirildi (p=0,07). TNT protokolü uzun kol radyoterapi ve kemoterapi olan hastalarda ortanca çinko düzeyi 77 mg/dL, kısa kol radyoterapi ve kemoterapi olan hastalarda 82,5 mg/dL olarak izlendi, fark istatistiksel olarak anlamsız (p=0,70) olarak değerlendirildi. Hastalık ve tedavi özellikleri ile çinko seviyesinin karşılaştırma bilgileri Tablo 2’de verildi.
Histolojik alt tiplere göre adenokarsinom izlenen hastalarda ortanca çinko seviyesi 79,5 mg/dL [minimum-maksimum (min.-maks.) 36-103], müsinöz karsinomda ortanca çinko seviyesi 87 mg/dL (min.-maks. 73-97) olarak izlendi, fark istatistiksel olarak anlamsız olarak görüldü (p=0,35). Yaş ile çinko düzeyi ilişkisi incelendiğinde, yaş arttıkça çinko seviyesinin azaldığı (Pearson korelasyon analizi r=-0,30) ve istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlendi (p=0,10).
Tam yanıt alan hastalarda istatistiksel anlam gözlendiği için Bayesci istatistik analizi alındığında çinko düzeyi ve BF+0 değeri 3.597 olarak izlendi, analize bakıldığı zaman kanıt orta olarak izlendi. Bayesci analiz tanımlayıcıları ve BF analizi Şekil 1 ve 2’de belirtildi.
Sadece bir hastada nüks izlendi, nüks için geçen süre tanıdan itibaren 18 ay olarak görüldü, analize alınan örneklemde herhangi bir ölüm izlenmedi. Ortanca takip süresi 17 ay (min.-maks. 4-49) olarak izlendi. Ölüm izlenmemesi nedeniyle sağkalım analizleri yapılmadı.
Tartışma
TNT, metastatik olmayan rektum kanserinde günümüzde ameliyat öncesi standart tedavi olarak kullanılmaktadır. Bu yaklaşımın standart tedavilerde üstün olduğu gösterilmiştir ve TNT ile elde edilen patolojik tam yanıt oranlarının artması yüz güldürücüdür. Bununla beraber patolojik tam yanıta etki eden faktörler çok net olarak bilinmemektedir. Bu çalışmada çinko düzeylerinin TNT yanıtına etkisi araştırılması planlanmıştır.
Çinko takviyelerinin, diğer mikronütrientler ile birlikte kanser tedavisinde yan etkileri azalttığı bilinmektedir, bununla beraber tedavi ile ilişkisini değerlendiren birçok çalışma mevcuttur (8). Dhawan ve Cdahda (13) tarafından yazılan derlemede çinko takviyesi ile KRK gelişiminin önlenmesine katkı sağlanabileceği öne sürülmüştür. Çeşitli mekanizmalar üzerinden bu durum ilişkilendirilmeye çalışılmış ve bu konuda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Hansen ve ark. (11) tarafından yapılan bir çalışmada KRK’li hastalarda, tütün kullanımı ile artan oksidatif stresin, antioksidan özellik bulunduran mikronütrientler ile önlenilebilirliğine dair bir kanıt bulunamamıştır. Fong ve ark. (9) tarafından özofagus kanseri modellenen bir çalışmada ise çinko eksikliği olan ratlarda özofagus kanser gelişiminin önlenmesi ve malignite potansiyeli taşıyan hücrelerde çinko yerine konulması ile apoptozun indüklendiği gözlenmiştir. Bu durum çinko-bağımlı proteinlerin apoptotik özelliklerinin çinko seviyesiyle direkt ilişkili olması ve bir anti-kanser mekanizma olarak apoptozun tekrar kullanıma girmesi olabilir. Bununla beraber, Grant (7) tarafından yapılan ekolojik besinsel çinko ve demir çalışmasında KRK ve diğer birçok kanserin gelişiminde çinkonun önleyici rol oynadığı gösterilmiştir. Buna karşıt olarak Kucharzewski ve ark. (14) tarafından yapılan çalışmada KRK’li dokularda, poliplere nazaran daha fazla çinko bulunduğu gösterilmiştir. Wan ve Zhang (2) tarafından yapılan bir derlemede ise çinko eksikliği ya da fazlalığı ile oluşan çinko homeostazının bozulmasının kanser, enflamatuvar barsak hastalığı gibi birçok kolorektal hastalık ile ilişkisine vurgu yapılmıştır. Yin ve ark. (3) tarafından over kanserli hastalarda yapılan araştırmada düşük çinko seviyelerinin kötü differansiasyonla ilgili olduğu gösterilmiştir.
Moleküler seviyede çinkonun kanser gelişiminde koruyucu ya da ilerletici etkisinin olabileceğini savunan çalışmalar bulunmaktadır. Loh (15) tarafından yazılan bir derlemede çinkonun p53 katlanmasında önemine ve kanserle ilişkisine vurgu yapılmış, uygun olmayan bağlanmaların kanseri tetikleyebileceği öne sürülmüştür. Børresen-Dale ve ark. (6) tarafından 1998’de yapılan çalışmada L3 çinko-bağlayıcı domain’de oluşan mutasyonların KRK’de kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu mutasyonların bulunması durumunda çinko bağlanmasının bozulması ve çinko metabolizmasının bozulması kötü prognoz ile ilişkilendirilebilir. Zhang ve ark. (5)
tarafından çinkonun sitotoksik dozlarda posttranslasyonel etkisinin bulunduğu ve özellikle Dicer yolağının ekspresyonunu artırarak kanserli hücrelerde sitotoksik etkiyi indüklediği gösterilmiştir. Bununla beraber Iyer ve ark. (4) tarafından yazılan derlemede çinko-parmak proteinlerinin KRK’de rolünün olabileceğini savunulmuştur ve Qi ve ark. (16) tarafından bir çinko-parmak protein olan MCOLN1/TRPML1 ile çinko alımının kanserli hücrelerde otofajiyi tetiklediği gösterilmiştir. Zhang ve ark. (17) tarafından yapılan çalışmada bir çinko-parmak protein olan TRPV4’ün tedavi hedefi olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızın ana kısıtlılığı, çalışmamızın örneklem sayısının kısıtlı olmasıdır. Bunun nedeni çinko düzeylerinin rutin onkolojik takiplerde kullanılmaması, sadece çeşitli toksisiteler ve diğer medikal durumlarda istenmesi olabilir. Diğer kısıtlılıklar olarak çalışmanın retrospektif olarak yürütülmesinden dolayı veri kısıtlılıkları olması, eksik verilerin olması, TNT alan hastaların sayısının azlığı, dokudaki çinko düzeyi ile ilişkinin bilinmemesi, istatistiksel analizlerin orta seviyede kalması olarak belirtilebilir. Bu nedenle çalışmamızın daha geniş bir popülasyonda, prospektif olarak, doku düzeyleri ve tedavi ile çinko düzeyindeki değişimlerinin değerlendirilmesi gerekmektedir.
Sonuç
Çinko seviyesinin yüksek olması ile rektum kanserinde TNT yanıtının artabileceğine dair istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmesine rağmen, elde edilen bulgular Bayesci analizine göre ortadır. Bu nedenle bir mikronütrient olarak çinkonun rektum kanseri tedavisinde önemini açıklamak üzere daha geniş ve detaylı çalışmalar gerekmektedir.
